Наредба № 2 от 5 февруари 2008 г. за изискванията към събирането, потвърждаването и предоставянето на информация за нежелани лекарствени реакции и към съдържанието и формата на спешните доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции и периодичните д

НАРЕДБА № 2 ОТ 5 ФЕВРУАРИ 2008 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА КЪМ СЪБИРАНЕТО, ПОТВЪРЖДАВАНЕТО И ПРЕДОСТАВЯНЕТО НА ИНФОРМАЦИЯ ЗА НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ И КЪМ СЪДЪРЖАНИЕТО И ФОРМАТА НА СПЕШНИТЕ ДОКЛАДИ ЗА СЪОБЩЕНИЯ ЗА НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ И ПЕРИОДИЧНИТЕ ДОКЛАДИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Издадена от Министерството на здравеопазването

 Обн. ДВ. бр.24 от 4 Март 2008г.

Раздел I.

Общи положения

Чл. 1. С тази наредба се определят:

1. изискванията към събирането, потвърждаването и предоставянето на информация за нежелани лекарствени реакции (НЛР) след разрешаването за употреба на лекарствените продукти;

2. изискванията към съдържанието и формата на спешните доклади за съобщения за НЛР по чл. 189 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ);

3. изискванията към формата и съдържанието на съобщенията за нежелани лекарствени реакции, свързани с клинични изпитвания на лекарствени продукти;

4. изискванията към съдържанието и формата на периодичните доклади за безопасност по чл. 190 и докладите за безопасността на участниците в изпитването по чл. 140, ал. 1 ЗЛПХМ.

Чл. 2. (1) Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) организира и поддържа система за проследяване безопасността на лекарствените продукти на територията на Република България след пускането им на пазара.

(2) Системата по ал. 1 включва:

1. събиране, научен анализ и регистриране в база данни на всички постъпили съобщения за нежелани лекарствени реакции;

2. предприемане на необходимите мерки за намаляване на риска;

3. осъществяване на обмен на информация по лекарствена безопасност с Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) и другите държави членки.

(3) Системата по ал. 1 подпомага приемането на хармонизирани регулаторни решения за лекарствените продукти на територията на държавите - членки на Европейския съюз.

Чл. 3. (1) Медицинските специалисти съобщават в ИАЛ за всяка подозирана сериозна или неочаквана нежелана лекарствена реакция чрез попълване на съобщение за нежелана лекарствена реакция - приложение № 1.

(2) Изпълнителната агенция по лекарствата издава веднъж годишно методично указание за реда и начина на съобщаване на лекарствените реакции по ал. 1 от медицинските специалисти, което публикува и на своята интернет страница.

(3) Медицинските специалисти следват реда за установяване, съобщаване и проследяване на нежеланите лекарствени реакции след ваксинации, определен в Наредба № 15 от 2005 г. за имунизациите в Република България (ДВ, бр. 45 от 2005 г.).

Чл. 4. (1) Гражданите следва да съобщават на медицинските специалисти нежеланите лекарствени реакции при употреба на лекарствени продукти.

(2) Съобщенията за нежелани лекарствени реакции, подадени от граждани до ИАЛ, не се включват в базата данни по чл. 2, ал. 2, т. 1, докато не бъдат потвърдени по реда на чл. 3 от медицински специалисти.

Чл. 5. (1) Изпълнителната агенция по лекарствата въвежда в базата данни по чл. 2, ал. 2, т. 1 цялата събрана информация от съобщенията за НЛР, вкл. данните по ал. 2 и 3.

(2) Изпълнителната агенция по лекарствата извършва задължително валидиране на всяко получено/потвърдено от медицински специалист съобщение за НЛР и при необходимост изисква допълнителна информация.

(3) Когато са събрани достатъчно данни, позволяващи определяне категорията на вероятност, съставляваща причинно-следствена връзка между нежеланата реакция и подозирания лекарствен продукт, ИАЛ извършва оценка според категориите: сигурна, вероятна, възможна, невероятна, условна и некласифицируема.

Чл. 6. Информацията от съобщенията, получени от притежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт (ПРУ) под формата на спешен доклад за съобщения за нежелани лекарствени реакции се въвежда в базата данни по чл. 2, ал. 2, т. 1.

Чл. 7. (1) Изпълнителната агенция по лекарствата подава за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, информацията, събрана чрез системата по чл. 2 за подозирани сериозни нежелани лекарствени реакции, наблюдавани на територията на Република България в срока по чл. 184, ал. 3 ЗЛПХМ.

(2) Информацията по ал. 1 се предоставя по електронен път по реда на част III от "Ръководните правила на Европейската общност за лекарствените продукти в хуманната медицина. Лекарствена безопасност", публикувани на интернет страницата на Европейската комисия.

Чл. 8. Изпълнителната агенция по лекарствата предоставя на Световната здравна организация (СЗО) всички съобщения за нежелани лекарствени реакции, които са събрани, анализирани и регистрирани в базата данни по чл. 2, ал. 2, т. 1 и отговарят на критериите и формата, изисквани от СЗО.

Чл. 9. (1) За подпомагане на дейността на квалифицираното лице по чл. 186, ал. 1 ЗЛПХМ ПРУ може да определи допълнително местно лице по лекарствена безопасност за територията на Република България.

(2) Притежателят на разрешението за употреба представя в ИАЛ данните за лицата по ал. 1 - име, професионална биография, адрес, телефон, факс.

(3) Притежателят на разрешението за употреба уведомява своевременно ИАЛ за всяка промяна в данните по ал. 1 и 2.

(4) Определянето на местно лице по ал. 1 не освобождава квалифицираното лице по чл. 186 ЗЛПХМ от задълженията му по глава VIII ЗЛПХМ.

Чл. 10. Изпълнителната агенция по лекарствата издава информационни материали с цел повишаване активността на медицинските специалисти в съобщаването на подозирани нежелани лекарствени реакции.

Раздел II.

Изисквания към спешните доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции

Чл. 11. (1) Притежателят на разрешението за употреба подава в ИАЛ спешни доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции съгласно изискванията по чл. 189 ЗЛПХМ, като използва и всички източници на информация, посочени в правилата по чл. 7, ал. 2, включително и:

1. постмаркетингови проучвания, вкл. епидемиологични проучвания;

2. автоматизирани бази данни и регистри;

3. клинични изпитвания с разрешени за употреба лекарствени продукти;

4. специализирана медицинска литература (подава се копие от публикацията и превод на английски, български или руски език);

5. източници на данни за неправилна употреба и злоупотреба с лекарствените продукти;

6. съобщения от органи за надзор върху качеството, ефикасността и безопасността на лекарствените продукти в трети страни;

7. съобщения за нежелани лекарствени реакции от пациенти, само ако са потвърдени допълнително от медицински специалисти или се придружават от съответната медицинска документация.

(2) След подаване на първоначалния доклад за съобщение за нежелани лекарствени реакции при необходимост ПРУ подава в ИАЛ допълнителна информация под формата на последващ спешен доклад за съобщение за нежелани лекарствени реакции в срок до 15 календарни дни от датата на събирането й.

(3) Притежателят на разрешението за употреба изпраща спешни доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции и до регулаторните органи на другите държави членки и на Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета, по реда, определен в правилата по чл. 7, ал. 2.

(4) Когато притежателят на разрешението за употреба подава за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета, информацията за подозирани сериозни и неочаквани нежелани лекарствени реакции, наблюдавани на територията на трети държави, задължението по чл. 189, т. 3 ЗЛПХМ се счита за изпълнено.

Чл. 12. Притежателят на разрешение за употреба подава в ИАЛ спешни доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции по чл. 11 и в случаи на:

1. нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при употреба извън одобрената информация в кратката характеристика на продукта;

2. липса на терапевтичен ефект от лекарствения продукт, прилаган при животозастрашаващи състояния;

3. повишена честота на сериозни нежелани лекарствени реакции, като се прилага описание на метода за оценка на честотата.

Чл. 13. Притежателят на разрешението за употреба използва всички възможни източници на информация, необходима за оценка на риска от нежелани лекарствени реакции, вкл.:

1. информация за производството и контрола, съхраняването, търговията на едро и дребно с лекарствения продукт;

2. информация за предписването, отпускането и начина на употреба на лекарствения продукт в клиничната практика.

Чл. 14. (1) Спешен доклад за съобщение за нежелана лекарствена реакция се подава до ИАЛ по електронен път в съответствие с правилата по чл. 7, ал. 2 във формат Е2В(М).

(2) Едновременно с доклада по ал. 1 ПРУ подава в ИАЛ писмо на хартиен носител, което съдържа:

1. уведомление, че е направено електронно съобщение за нежелана лекарствена реакция, наблюдавана на територията на Република България, критерия за спешност и източника на информацията;

2. име на притежателя на разрешението за употреба;

3. име и адрес на лицето по чл. 186, ал. 1 ЗЛПХМ, както и името и адреса на лицето по чл. 9, ал. 1;

4. търговско име на лекарствения продукт, международно непатентно наименование, АТС код, лекарствена форма;

5. контролен номер на съобщението;

6. друга допълнителна информация по преценка на ПРУ, вкл. информация за планирана промяна на КХП и/или плана за управление на риска и др., когато те имат връзка с направеното съобщение.

Чл. 15. Докладите за нежелани лекарствени реакции, настъпили в хода на неинтервенционални проучвания, се подават по реда на този раздел.

Чл. 16. (1) Докладите за подозирани сериозни и неочаквани нежелани лекарствени реакции, настъпили в хода на клинично изпитване при прилагане на разрешен за употреба лекарствен продукт, използван като продукт за сравнение, се подават от възложителя на изпитването, вкл. и в случаите, когато той не е ПРУ.

(2) В случаите по ал. 1 възложителят информира ПРУ на лекарствения продукт за настъпването на нежеланата лекарствена реакция и за подаването на доклад до ИАЛ и до ЕМЕА за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета.

(3) В случаите по ал. 1 ПРУ не подава доклад за нежеланата лекарствена реакция до ИАЛ и до базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета.

Чл. 17. Притежателят на разрешението за употреба подава спешен доклад за съобщение за нежелани лекарствени реакции в извънредни ситуации (милосърдна употреба, бременност и др.) съгласно част I от правилата по чл. 7, ал. 2 .

Раздел III.

Съобщения за подозирана неочаквана сериозна нежелана лекарствена реакция във връзка с проследяване на безопасността на лекарствени продукти в разрешени в Република България клинични изпитвания

Чл. 18. Възложителят подава съобщения за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции във връзка с проследяване на безопасността на лекарствени продукти в хода на разрешено в Република България клинично изпитване до ИАЛ, държавите членки и ЕМЕА за включване в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, както и до съответната комисия по етика по чл. 103 ЗЛПХМ.

Чл. 19. (1) Възложителят подава съобщенията по чл. 18 по електронен път във формат Е2В(М) по реда на глава II от "Ръководните правила на Европейската общност за лекарствените продукти в хуманната медицина. Лекарствени продукти за хуманна употреба в клинични изпитвания", публикувани на интернет страницата на Европейската комисия.

(2) Възложителят подава съобщенията по чл. 18 до съответната комисия по етика по чл. 103 ЗЛПХМ на хартиен и/или електронен носител в зависимост от писмени указания, дадени от комисията по отношение на носителя.

Чл. 20. (1) Съобщенията по чл. 18 се подават незабавно и не по-късно от 15 дни от получаване на информация за настъпването им.

(2) При наличие на допълнителна информация след подаване на първоначално съобщение за подозирана неочаквана сериозна нежелана реакция възложителят подава последващо съобщение.

(3) Последващо съобщение се подава в срок до 15 календарни дни от датата, когато допълнителната информация е станала известна на възложителя.

Чл. 21. (1) Съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили на територията на Република България, се подават до съответната комисия по етика незабавно и не по-късно от 15 дни от получаване на информация за настъпването им.

(2) Възложителят информира съответната комисия по етика за съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции към изпитвани лекарствени продукти, настъпили извън територията на Република България, в срок, определен от комисията, но не по-късно от веднъж за шестмесечен период.

Чл. 22. (1) Когато възложителят подава до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, информацията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили извън територията на Република България, задължението за докладване до ИАЛ се счита за изпълнено.

(2) За съобщения за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили на територията на Република България, възложителят подава директно електронно съобщение до ИАЛ, съпроводено с изпращане на съобщение до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета.

Чл. 23. (1) При подаване на съобщение на хартиен носител до ИАЛ и до съответната комисия по етика съобщенията по чл. 18 съдържат данни съгласно приложение № 2.

(2) Към съобщенията по ал. 1 възложителят подава придружително писмо, което съдържа:

1. заглавие на клиничното изпитване;

2. код на протокола и/или номер от Европейската база данни за клинични изпитвания;

3. изпитван лекарствен продукт;

4. възложител на клиничното изпитване;

5. държавата, на територията на която е наблюдавана реакцията;

6. критериите, които квалифицират нежеланата лекарствена реакция като сериозна;

7. информация за промяна на съотношението полза/риск, ако има такава.

Чл. 24. (1) Възложителят изпълнява задълженията по чл. 138 и 139 ЗЛПХМ, като подава:

1. до ИАЛ, до съответната комисия по етика и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили на територията на Република България;

2. до ИАЛ, до съответната комисия по етика и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили извън територията на Република България;

3. до съответната държава членка и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, съобщения за подозираните неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили на територията на друга държава членка;

4. до ИАЛ, до съответната комисия по етика и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, съобщения за подозираните неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции, настъпили на територията на трета държава в хода на разрешено в Република България клинично изпитване.

(2) Когато изпитваният продукт не е разрешен за употреба в нито една държава членка и държавите от Европейското икономическо пространство, възложителят подава до ИАЛ, до съответната комисия по етика и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, съобщения за подозираните неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции към изпитвания продукт, настъпили на територията на трети държави, независимо от условията на употреба при настъпването им.

Чл. 25. Възложителят е задължен да събира активно всяка допълнителна информация, която е необходима за оценка на индивидуалните съобщения за нежелани събития, настъпили в хода на клинично изпитване.

Чл. 26. (1) Съобщенията за подозираните неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции се кодират с международно приетата стандартна медицинска терминология, независимо от пътя и начина на подаване.

(2) Съобщенията по ал. 1 се подават в ИАЛ задължително и на английски език.

Раздел IV.

Периодични доклади за безопасност

Чл. 27. (1) Притежателят на разрешение за употреба подава в ИАЛ периодични доклади за безопасност (ПДБ) по чл. 190 ЗЛПХМ на хартиен и/или електронен носител съгласно указания, публикувани на интернет страницата на ИАЛ.

(2) Подаването на периодични доклади за безопасност на лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество, може да се синхронизира в съответствие с хармонизираните рождени дати на лекарствени продукти в ЕС.

(3) Подаването на ПДБ за целите на подновяване на разрешението за употреба на лекарствения продукт не променя цикъла на предоставяне на ПДБ, изисквани на основание проследяване на лекарствената безопасност.

(4) Притежателят на разрешението за употреба подава в ИАЛ ПДБ в срок до 60 календарни дни след крайната дата за включване на данни. ИАЛ може да удължи този срок при мотивирано искане на ПРУ и при условията, посочени в правилата по чл. 7, ал. 2.

Чл. 28. (1) Притежателят на разрешението за употреба изготвя ПДБ съгласно правилата по чл. 7, ал. 2 и го представя във формата, посочен в приложение № 3.

(2) Притежателят на разрешението за употреба прилага придружително писмо към ПДБ, съдържащо данните, посочени в приложение № 4.

(3) Периодичният доклад за безопасност се представя в ИАЛ на български, английски или руски език.

Чл. 29. При разлика между крайната дата на регулярно подавания ПДБ и датата на изисканите данни за безопасност от компетентните органи на държавите членки, при необходимост притежателят на разрешението за употреба допълва изготвения ПДБ със списъци или обобщени таблици или допълнителен ПДБ съгласно правилата по чл. 7, ал. 2.

Чл. 30. Когато за лекарствен продукт вече са подавани ПДБ, основани на датата на разрешението за употреба, и ПРУ преминава към използване на хармонизираната рождена дата в ЕС, се допуска припокриване на последния ПДБ, базиран на датата на разрешаването за употреба и първия, базиран на хармонизираната европейска рождена дата ПДБ.

Чл. 31. (1) Притежателят на разрешението за употреба може да подаде в ИАЛ вместо един цялостен доклад с едногодишен или тригодишен цикъл на подаване последователни ПДБ, които обхващат шестмесечни или едногодишни периоди.

(2) В случаите по ал. 1 ПРУ представя в ИАЛ обобщаващ свързващ периодичен доклад за безопасност, който съдържа в резюмиран вариант данните от отделните доклади за безопасност съгласно правилата по чл. 7, ал. 2.

Чл. 32. (1) Притежателят на разрешение за употреба на лекарствени продукти, които съдържат едно и също активно вещество, подава в ИАЛ един общ доклад за всички лекарствени форми, концентрации и показания. Когато продуктите имат различна дата на разрешаване за употреба, крайната дата на ПДБ се определя от първия разрешен за употреба лекарствен продукт.

(2) Когато активно вещество е включено в състава на две или повече различни лекарствени форми, ПРУ може да изготви и отделни ПДБ, когато за това има съгласие и договореност между ПРУ и ИАЛ/ЕМЕА по смисъла на правилата по чл. 7, ал. 2.

Чл. 33. За лекарствените продукти, които съдържат комбинация от две или повече активни вещества, данните за безопасност се представят или в самостоятелен ПДБ за комбинацията с препращане към ПДБ на отделните активни вещества, или данните за фиксираната комбинация се включват като част от доклада за някое от съдържащите се активни вещества.

Раздел V.

Годишен доклад за безопасност по чл. 140, ал. 1 ЗЛПХМ

Чл. 34. (1) Възложителят на клинично изпитване предоставя веднъж годишно в ИАЛ и в съответната комисия по етика списък на всички подозирани сериозни нежелани лекарствени реакции, които са възникнали през изминалия период, и доклад за безопасността на участниците в клиничното изпитване.

(2) Информацията по ал. 1 се представя под формата на годишен доклад за безопасност съгласно приложение № 5.

Чл. 35. (1) Докладът по чл. 34, ал. 2 се подава в ИАЛ и в съответната комисия по етика на електронен и/или хартиен носител на български, английски или руски език.

(2) Заедно с доклада по чл. 34, ал. 2 възложителят подава в ИАЛ придружително писмо, което съдържа:

1. име на изпитвания лекарствен продукт;

2. код на протокола и номер в Европейската база данни за клинични изпитвания на клиничните изпитвания с лекарствения продукт, които се провеждат на територията на Република България;

3. период на доклада и дата на изготвянето му.

Чл. 36. (1) Докладът по чл. 34, ал. 2 съдържа обобщени данни за безопасността на изпитвания лекарствен продукт за последния едногодишен период, считано от датата на първото разрешение за провеждане на клинично изпитване с изпитвания продукт на територията на Европейския съюз.

(2) Възложителят подава доклада по чл. 34, ал. 2 в срок до 60 календарни дни след края на периода по ал. 1.

(3) За клинични изпитвания с продължителност под една година годишен доклад за безопасност се подава в срок до 90 дни след приключване на клиничното изпитване заедно с уведомлението по чл. 142, ал. 1 ЗЛПХМ.

(4) Възложителят представя незабавно доклад за безопасност при поискване от ИАЛ и/или съответната комисия по етика.

Чл. 37. (1) Когато провежда повече от едно клинично изпитване с един и същ изпитван продукт, възложителят изготвя общ годишен доклад за безопасност, включващ данните от всички провеждани клинични изпитвания с изпитвания продукт.

(2) В случаите по ал. 1 докладът съдържа данни за профила на безопасност на изпитвания продукт и годишните доклади за безопасност по всяко от провежданите в България клинични изпитвания.

Допълнителни разпоредби

§ 1. По смисъла на тази наредба:

1. "Спешен доклад за съобщение за нежелана лекарствена реакция" е доклад, чрез който ПРУ предава информация за подозирана нежелана реакция в срок до 15 календарни дни от постъпване на информацията.

2. "Крайна дата на периодичен доклад за безопасност" е крайната дата за включване на данни за нежелани лекарствени реакции в периодичните доклади за безопасност.

3. "Периодичен доклад за безопасност" е периодично обобщаване на данните за безопасност за определен лекарствен продукт, изготвяно от притежателя на разрешението за употреба, обхващащо всички известни данни за определен период от време.

4. "Хармонизирана рождена дата на лекарствен продукт в ЕС" - рождена дата за лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество, определена за страните от ЕС, публикувана на страницата на ръководителите на лекарственорегулаторни агенции в ЕС.

Преходни и Заключителни разпоредби

§ 2. В срок до 30 дни от влизане в сила на тази наредба притежателите на разрешение за употреба представят в ИАЛ документите и данните за лицата по чл. 9, ал. 1.

§ 3. В срок до 12 месеца от влизане в сила на наредбата ПРУ, които нямат техническа възможност да подават по електронен път докладите по чл. 11, могат да продължат подаването на хартиен носител според публикуваните указания на ИАЛ.

§ 4. В срок до 12 месеца от влизане в сила на наредбата възложителите на клинични изпитвания, които нямат техническа възможност да подават съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции по електронен път, могат да ги подават на хартиен носител във формат съгласно приложение № 2.

§ 5. При започване на подаване по електронен път до ИАЛ и до Европейската агенция по лекарствата за въвеждане в базата данни, създадена по реда на Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и Съвета, възложителите подават съобщенията за подозирани неочаквани сериозни нежелани лекарствени реакции в ИАЛ и на хартиен носител до потвърждаване на техническата възможност за електронен обмен на страните (ИАЛ и възложителя). При потвърдена техническа възможност периодът на едновременно подаване по електронен път и на хартиен носител е не по-дълъг от 3 месеца.

§ 6. Тази наредба се издава на основание чл. 191, ал. 1 ЗЛПХМ.

 

Приложение № 1 към чл. 3

 

Съобщение за нежелани лекарствени реакции

• Уважаеми колеги, чрез тази карта съобщавайте всички сериозни или неочаквани подозирани нежелани реакции, наблюдавани при употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Република България.

• Вписвайте съпътстващата терапия, както и тази, която е приложена в предходния 1 месец преди появата на нежеланата реакция.

• При проблеми, възникнали по време на бременност, при аборт или поява на конгенитални малформации, съобщете всички лекарства, употребявани по време на бременността.

• Не се отказвайте от изпращане на съобщението при липса на част от посочената информация, необходима за попълване на жълтата карта.

• При необходимост използвайте допълнителен лист.

Пациент (инициали):

Възраст:

Пол

 М

 Ж

Нежелани лекарствени реакции (НЛР) кратко описание:

Продължителност на

НЛР:

От: (д,м,г)

До: (д,м,г)

Подозиран/и

Дневна

Начин на

Продължителност

Показания:

лекарствен/и продукт/и:

доза

приложение

на приложението:

Търговко

лек.фор-ма/

От:(д,м,г)

До:(д,м,г)

име/ ПРУ

дозова

единица

Други лекарствени продукти:

Подозираният лекарствен продукт е:

НЛР е довела до:

Изход от НЛР:

 спрян

 хоспитализация

оздравял без последствия:

 лечението продължава

удължаване на

- НЛР е лекувана

 намалена доза

хоспитализацията

- НЛР не е лекувана

 неизвестно

 животозастрашаващо

 оздравял с последствия

състояние

 лечението (на НЛР)

 вродени аномалии

продължава

Предходна употреба на

 друго с медицинска

 неизвестен

същия лекарствен

значимост / изискващо

 смърт-дата

продукт/ активно

интервенция

вещество

 нищо от изброените

 да

 не

 неизвестно

Коментар (анамнестични данни, алергии, лечение на НЛР, други)

 свръхчувствителност

 наркотици

 бременност

 тютюнопушене

 алкохол

Връзка между подозираното лекарство и нежеланата реакция:

1. сигурна

2. вероятна

3. възможна

4. невероятна

5. условна

6. некласифицируема

ИМЕ НА СЪОБЩИТЕЛЯ:

Специалност:

Адрес:

Телефон:

Дата:

пощенска

марка

ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА

София 1504, бул. Я. Сакъзов 26, тел. (02) 944 23 68, факс: (02) 943 44 87

E-mail: pharmacovigbda.bg

www.bda.bg

 

Подател:

Адрес:

Подател: ................................

Адрес:................................

...............................................................................................................

...............................................................................................................

 

Приложение № 2 към чл. 23, ал. 1

 

Съдържание на доклад за нежелана реакция

 

1. Идентификатор на изпитването:

- номер от Европейската база данни за клинични изпитвания и/или код на протокола.

2. Идентификатори на участника:

- уникален кодов номер, определен в протокола на изпитването;

- инициали;

- пол;

- възраст и/или дата на раждане.

3. Информация за изпитвания лекарствен продукт:

- име на подозирания продукт;

- международно непатентно наименование;

- партиден номер;

- показания, за които е бил използван продуктът в изпитването;

- лекарствена форма и дозировка;

- дневни дози и режим на дозиране;

- начин на приложение;

- дата и час на започване на терапията;

- дата и час на преустановяване на терапията;

- данни за извършено разслепяване;

- оценка на причинно-следствената връзка от изследователя;

- оценка на причинно-следствената връзка от възложителя;

- други данни.

4. Информация за съпътстващо лечение:

- име на прилагания лекарствен продукт/и;

- международно непатентно наименование;

- партиден номер;

- показания, за които е бил използван продуктът;

- лекарствена форма и дозировка;

- дневни дози и режим на дозиране;

- начин на приложение;

- дата и час на започване на терапията;

- дата и час на преустановяване на терапията;

- оценка на причинно-следствената връзка от изследователя;

- оценка на причинно-следствената връзка от възложителя;

- други данни.

5. Данни за нежеланата реакция:

- пълно описание на реакцията, включително тежест и критерии, които квалифицират реакцията като сериозна;

- описание на симптомите и белезите, диагноза;

- реакцията се кодира съгласно международно възприетата терминология MedDRA, с термин от най-ниско ниво;

- дата на начало и час на реакцията;

- дата и час на край на реакцията и продължителност на реакцията;

- информация при отнемане и при възстановяване на експозицията на подозирания продукт;

- място на настъпване на реакцията;

- изход от реакцията;

- друга информация - всяка друга информация, приложима за оценка на съобщението - анамнестични данни за други заболявания, злоупотреба с алкохол и/или наркотични в-ва, фамилна обремененост, резултати от специализирани изследвания.

6. Данни за съобщителя:

- име;

- адрес;

- данни за контакт;

- професионална квалификация.

7. Административни данни:

- дата на доклада;

- източник на данните;

- дата на първо получаване на доклада от възложителя;

- държава на възникване на реакцията;

- характер на доклада до ИАЛ / Комсията по етика - първоначален или последващ;

- име и адрес на възложителя, производителя;

- име и данни за контакт на лицето, отговорно за докладването на нежелани реакции на спонсора;

- идентификационен номер на ИАЛ / Комисията по етика - номер на процедурата по разрешение на клиничното изпитване;

- идентификационен номер на доклада от спонсора.

 

Приложение № 3 към чл. 28, ал. 1

 

Форма и съдържание на периодичен доклад за безопасност

 

1. Резюме

Кратък преглед на най-важната информация от доклада.

Резюмето се представя веднага след заглавната страница на доклада.

 

2. Увод

Кратка информация за лекарствения продукт.

 

3. Кумулативни данни за регулаторния статус на продукта

Включва хронологично представяне на регулаторния статус за всички страни, в които е взето регулаторно решение по отношение на:

разрешение за употреба/подновяване на разрешението (дата);

наложени условия при разрешаването за употреба като ограничения на индикациите и други, касаещи безопасността;

одобрени индикации и подлежащи на лечение с продукта групи пациенти - при необходимост;

отказ от издаване на разрешение за употреба, придружено от обяснение на съответните органи за надзор върху качеството, ефикасността и безопасността на лекарствените продукти;

оттегляне на молбата за разрешаване за употреба от страна на кандидата, ако това е свързано с безопасността или ефикасността на продукта;

дати на заличаване или временно прекратяване на разрешението за употреба или разпространението на пазара на продукта, ако е приложимо;

дата на действителното първо предоставяне на продукта в търговската мрежа;

използвани търговски наименования.

 

4. Актуализирана информация за регулаторните мерки, предприети във връзка с лекарствената безопасност

В този раздел се отразяват всички мерки, предприети от органите за надзор върху качеството, ефикасността и безопасността на лекарствените продукти в страните, където продуктът е разрешен за употреба за периода, обхващащ ПДБ и този между крайната дата до предоставянето му на регулаторните органи:

заличаване или временно прекратяване на разрешението за употреба;

отказ за издаване/подновяване на разрешение за употреба;

наложени ограничения за употреба;

преустановени клинични изпитвания;

промени в начина на дозиране;

промени в индикациите и/или подлежащите на лечение групи пациенти;

промени в състава на лекарствения продукт;

спешни мерки за безопасност.

Свързаните с безопасността мотиви за тези промени се поясняват и съответната документация се прилага към доклада при необходимост.

Представя се и описание на съдържанието и/или копия от материалите, използвани за информиране на медицинските специалисти за настъпилите промени.

 

5. Промени в ОФИБ

Посочват се всички настъпили през периода промени в референтната информация за безопасност на продукта (противопоказания, предупреждения, специални предпазни мерки, нежелани лекарствени реакции или лекарствени взаимодействия) спрямо референтната ОФИБ.

За ПДБ, обхващащи 6-месечен или едногодишен период, за референтна ОФИБ може да се приеме тази от началото на обхващания от ПДБ период, а за ПДБ, обхващащи период над една година, тази в края на обхващания от ПДБ период.

Референтната ОФИБ, с пореден номер и дата на последна актуализация, се прилага към доклада.

Когато съществуват различия между ОФИБ и Европейската/на страните членки Кратка характеристика на продукта, притежателят на разрешение за употреба описва в придружителното писмо към доклада разликите и техните последици върху цялостната оценка на безопасността, предложените или предприетите мерки.

 

6. Данни за лекарствената експозиция

Посочват се данните за лекарствената експозиция, източникът на информация, оценката на броя пациенти, които са използвали продукта, като се уточнява методът, по който е направена оценката.

 

7. Данни за индивидуалните случаи на нежелани лекарствени реакции (НЛР)

В този раздел се включват само нежеланите лекарствени реакции за съответния период и допълнителна информация към нежелани лекарствени реакции, описани в преходния ПДБ.

В кумулативна форма (от първото разрешение за употреба) като обобщена таблица се представят данните за сериозните, невключени НЛР.

Таблица 1 посочва критериите за включване на съобщенията в списък и/или обобщена таблица.

			Таблица 1
Източник	Вид НЛР	Само в обоб-	Обобщена таблица
		щена таблица	и списък на НЛР
1	2	3	4
1. Съобщение до притежателя на разрешението за употреба
Съобщение от медицински специалисти НЛР *	С	-	+
	НС, НВ	-	+
	НС, В **	-	+
НЛР, получени при клинични проучвания и	С, ВВ	-	+
проучвания на безопасността след пускане на пазара на продукта
Програми за "милосърдна употреба"	С	-	+
2. Медицинска литература	С	-	+
	НС, НВ	-	+
3. Други източници
Регулаторни органи	С	-	+
Специализирани регистри	С	+	-
Договорни партньори	С	+	-
Центрове за лечение на отравяния	С	+	-
Епидемиологични бази данни	С	+	-

* Съобщения за нежелани лекарствени реакции, които не са потвърдени от медицински специалисти, се представят като допълнение към периодичния доклад за безопасност под формата на списък или обобщена таблица.

** Списък на НЛР с тези характеристики се представя като допълнение към периодичния доклад за безопасност.

С - сериозни нежелани лекарствени реакции; НС - нежелани лекарствени реакции, които не са класифицирани като сериозни;

В - включени в ОФИБ нежелани лекарствени реакции; НВ - невключени нежелани лекарствени реакции;

ВВ - възможна връзка между реакцията и употребата на лекарствения продукт, по оценка на съобщителя или поръчителя на проучването.

7.1. Списък на НЛР

Списъкът на НЛР включва следните данни:

- идентификационен номер на съобщението;

- страна, от която е изпратено съобщението;

- източник на информацията;

- възраст и пол на пациента;

- дневна доза на подозирания лекарствен продукт;

- дозова форма и път на въвеждане;

- дати на провежданото лечение или продължителност на лечението;

- дати на начало и край на НЛР или време на поява след началото на лечението;

- описание на НЛР;

- изход от НЛР;

- коментар, включващ само информация, изясняваща случая.

Представяне на списък на включените в периодичния доклад нежелани реакции
Идентифи-	Дър-	Източ-	Възраст/	Дневна	Дата на	Продъл-	Описа-	Изход	Забе-
кационен	жава	ник	пол	доза	началото	жител-	ние на	от НЛР	лежки
номер на				мг/д	на реакцията/	ност на	реак-
съобще-					време от	прило-	цията
нието от					началото на	жението
ПРУ					лечението до
					началото на
					реакцията

7.2. Обобщени таблици

В отделни таблици се представят обобщените по видове нежелани лекарствени реакции - за сериозни и невключени, сериозни и включени, несериозни и невключени НЛР.

Табл. 2 - Представяне на нежелани лекарствени реакции в обобщена таблица.

Посочва се броят съобщения за нежелани реакции по терминологични групи на нежеланите лекарствени реакции и според източника на съобщението.

Със знак " * " се означават невключените нежелани лекарствени реакции.

Органна система и	Спонтанни съобщения	Проучвания	Научна
термин, описващ НЛР	Съобщения от регулаторни органи		литература
1	2	3	4
Система I
НЛР термин 1	< брой >	< брой >	< брой >
НЛР термин 2	< брой >	< брой >	< брой >
НЛР термин ...	< брой >	< брой >	< брой >
---------------------------------	---------------------------------------------------------------------------------------	---------------------------------------------	-----------------------------------
Общ брой реакции
за система I		< сума >
Система II
НЛР термин 1	< брой >	< брой >	< брой >
НЛР термин 2	< брой >	< брой >	< брой >
НЛР термин ...	< брой >	< брой >	< брой >
---------------------------------	---------------------------------------------------------------------------------------	---------------------------------------------	-----------------------------------
Общ брой реакции
за система II	< сума >
Общ брой нежелани	< сума >
лекарствени реакции

Посоченият в обобщена таблица общ брой съобщения се описва отделно по брой съобщения според източника - общ брой спонтанни съобщения и съобщения от регулаторни органи; общ брой съобщения, получени от проучвания; общ брой съобщения, получени от научна литература.

7.3. Анализ на избрани отделни съобщения.

Анализ на отделни съобщения за значими нежелани лекарствени реакции. Посочват се критериите за избор.

 

8. Проучвания

8.1. Данни за безопасността от завършените/анализираните през периода клинични, неклинични, епидемиологични проучвания.

8.2. Данни за безопасността от публикувани в медицинската литература проучвания.

8.3. Междинни данни за безопасност от провеждани в момента проучвания.

8.4. Прицелни нови проучвания на безопасността - планирани или провеждани в момента.

8.5. Проучвания, които са част от план за управление на риска, се споменават.

8.6. Значима информация от регистрите за експозиция по време на бременност, заедно с дискусия за позитивния или негативния ефект при тази група пациенти.

 

9. Друга информация

9.1. Съобщения за липса на терапевтичен ефект.

9.2. Важна информация, постъпила след крайния срок за включване на данни в доклада до окончателното му изготвяне.

9.3. План за управление на риска, когато има такъв. Представя се оценка на ефикасността на системата за управление на риска

9.4. Оценка на баланса риск/полза. При наличие на няколко самостоятелни анализа (например отделни за всяка от индикациите) се прави обобщение на тези анализи.

 

10. Цялостна оценка на безопасността

Включва пълен и задълбочен анализ на представените в доклада данни.

Конкретен коментар се изисква за:

промени в характеристиките на включените в ОФИБ НЛР (тежест, изход, рискови пациенти);

увеличена честота на съобщаване на включени НЛР;

сериозни невключени НЛР;

несериозни невключени НЛР.

Насочено се коментира липсата или наличието на нови проблеми във връзка със:

лекарствени взаимодействия;

предозиране;

лекарствена зависимост или злоупотреба;

позитивен или негативен опит при бременни или кърмещи пациентки;

опит при специални групи пациенти (деца, старческа възраст, пациенти със съпътстващи заболявания, приложение извън разрешените за употреба индикации);

ефекти при дългосрочно лечение;

съобщения от пациенти или други нездравни специалисти;

грешки при приложението на лекарствения продукт (лекарствени грешки).

В подраздел на доклада се разглеждат: употребата в педиатрията, ако има приети педиатрични индикации; данни за педиатрична употреба извън утвърдените индикации или нежелани лекарствени реакции от педиатричната практика.

Данните от завършили или провеждани в момента клинични проучвания трябва да бъдат представени отделно от спонтанните съобщения.

 

11. Заключение

Заключението трябва да съдържа обсъждане на баланса риск/полза в контекста на представените в доклада данни и да включва:

идентифицирани нови проблеми на безопасността в сравнение с опита досега и референтната ОФИБ;

необходимите или вече предприетите мерки в тази връзка, тяхната аргументация и срокове за изпълнение.

 

Приложение № 4 към чл. 28, ал. 2

 

Придружително писмо към ПДБ
< Пореден номер > ПЕРИОДИЧЕН ДОКЛАД ЗА БЕЗОПАСНОСТ
за
АКТИВНО ВЕЩЕСТВО / ВЕЩЕСТВА: <Международно непатентно наименование>
ATC код / кодове: <...>
Включени лекарствени продукти:
Наиме-	Номер/а	Дата на		Притежа-
нование	на разре-	вписване в		тел на раз-
на ле-	шението	регистъра на		решението
карст-	за упо-	разрешението		за упо-
вения/ите	треба	за употреба		треба
продукт/и		Хармонизи-
		рана европейска
		рождена дата
<...>	<...>	<...>		<...>
Процедура на разрешаване за употреба
<централизирана/взаимно признаване/децентрализирана/национална>
Международна рождена дата / дата на получаване на разрешение за употреба на продукта за първи път в света: <...>
ПЕРИОД, ЗА КОЙТО СЕ ОТНАСЯ ДОКЛАДЪТ:
от <дата> до <дата>
ДАТА НА ИЗГОТВЯНЕ НА ДОКЛАДА:
<дата>
Том: < Номер >/ < Общ брой томове>
Допълнителна информация:
< друга допълнителна уточняваща информация по преценка на притежателя на разрешението за употреба, взето решение за промяна, вкл. сроковете на планираното подаване/открити процедури за промяна/подновяване на разрешението за употреба на лекарствения продукт >
Коментар - При значими различия между информацията в този документ и последната одобрена в страната кратка характеристика на продукта се дава кратко обяснение на тези различия, ефекта им върху цялостната оценка на безопасността и предлаганите/предприетите мерки в тази връзка.
КРАЙНА ДАТА ЗА ВКЛЮЧВАНЕ НА СЪОБЩЕНИЯ ЗА НЛР В СЛЕДВАЩИЯ ПЕРИОДИЧЕН ДОКЛАД:
< дата >
Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба:
< Име >
< Адрес >
Име и информация за контакт на квалифицираното лице по лекарствената безопасност/допълнително лице за територията на България
< Име >
< Адрес >
< Телефон >
< Факс >
< Адрес на електронна поща>
Подпис:
< Подпис на лицето, отговорно за проследяване на лекарствената безопасност>
Списък на подадените периодични доклади за безопасност:
< Пореден номер>			< Период, за който се
			отнася докладът >

 

Приложение № 5 към чл. 34, ал. 2

 

Форма и съдържание на годишен доклад за безопасност по чл. 140, ал. 1 ЗЛПХМ

 

Раздел I

Анализ на безопасността на участниците в изпитването

 

Съдържа следното:

- всяка приложима нова информация, която има отношение към безопасността на участниците и съотношението риск - полза за конкретното проучване;

- заключенията на Независима комисия за оценка на резултатите;

- анализ на профила на безопасност на изпитвания продукт и значението на данните за продължаване на приложението на продукта, като се взема предвид всяка налична информация;

- анализ на данните за отпадналите от проучването пациенти;

- данни от неклинични проучвания, ако такива са провеждани през периода;

- информация за предприетите мерки за намаляване на риска;

- детайлна аргументация за необходимостта да се приложат промени в протокола, информацията за участника и информираното съгласие или брошурата на изследователя;

- актуализирана оценка на съотношението полза - риск за съответното клинично изпитване.

 

Раздел II

Списък на нежеланите реакции

 

Представлява табличен списък на всички случаи на сериозни нежелани реакции, настъпили за периода на доклада, във всеки от центровете по проучването.

Съдържа специфични списъци за всяко от проучванията с изпитвания продукт, които са били активни през периода.

Посочва всеки участик еднократно при един случай на нежелана реакция.

Реакциите се подреждат в стандартна класификация система - орган клас.

Всеки случай на нежелана реакция и списъкът като цяло носят идентификатори на спонсора и датата на изготвяне и отпечатване.

Оценката за очакваност се извършва спрямо информацията за безопасност на изпитвания продукт, актуална към началото на периода, който обхваща докладът.

За всеки отделен случай на нежелана реакция списъкът съдържа следната информация:

a) идентификатор на изпитването;

b) идентификатор на участника в изпитването;

c) идентификатор на случая на нежелана реакция в системата за обработка на информация за безопасност на спонсора;

d) държава, в която е настъпила реакцията;

e) възраст и пол на участника;

f) дневна доза на изпитвания продукт;

g) дата на начало на нежеланата реакция;

h) период на лечение с изпитвания лекарствен продукт;

i) нежелана реакция;

j) изход от реакцията;

k) допълнителна информация;

l) очакваност на реакцията и информация за лечението, в случай на разчупване на кода.

 

Раздел III

Обобщени таблици на нежеланите реакции

Представлява табличен обобщен вид на всички сериозни нежелани реакции, настъпили за периода на доклада, във всеки от центровете по проучването. Систематизират се всички кодирани термини, независимо от броя случаи, в които са настъпили.

Посочва се броят съобщения за всяка система, за всеки термин за нежелана реакция, както и поотделно за всяка група на лечение.

Термините, които описват неочаквани нежелани реакции, трябва да бъдат ясно отличими.