НАРЕДБА № 27 oт 15.06.2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти
Наредби
НАРЕДБА № 27 oт 15.06.2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти
Издадена от министъра на здравеопазването, обн., ДВ, бр. 54 от 3.07.2007 г., изм. и доп., бр. 33 от 30.04.2010 г., в сила от 30.04.2010 г., бр. 47 от 21.06.2011 г., изм., бр. 25 от 20.03.2018 г.
Раздел I
Общи положения
Чл. 1. (1) С тази наредба се определят изискванията към данните и документацията, които се представят за разрешаване за употреба или регистрация, за разширяване на обхвата, промяна и подновяване на разрешението за употреба или регистрация по национална процедура, по процедура по взаимно признаване и по децентрализирана процедура за всички видове лекарствени продукти.
(2) Не са обект на тази наредба лекарствени продукти, които влизат в обхвата на Регламент (ЕО) № 726/2004 на европейския парламент и на съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата.
Чл. 2. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) (1) Досието за разрешаване за употреба или за регистрация на лекарствен продукт и за разширяване на обхвата на разрешение за употреба се представя на български или английски език в актуален формат "електронен Общ технически документ", съответстващ на указанията в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В на "Правилата на Европейския съюз за лекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), публикувани на страницата в интернет на Европейската комисия.
(2) Досието за промяна и подновяване на разрешение за употреба, съответно на регистрация на лекарствен продукт, се представя на български или английски език във формат "Общ технически документ" или актуален формат "електронен Общ технически документ", съответстващ на указанията в том 2С "Бележки към заявителите".
(3) Досието се представя в пет модула съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1.
(4) Информацията, която се съдържа в досието, трябва да съответства на указанията за формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в томове 2В и 2С, както и на научните ръководства за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманната медицина, включени в томове 2А, 3, 4, 9 и 10 на "Правилата на Европейския съюз за лекарствени продукти".
(5) Частта на досието, свързана с качеството (химико-фармацевтична и биологична), трябва да съответства и на монографиите и на общите глави на Европейската фармакопея.
(6) Информацията по чл. 27, ал. 1, т. 18, 19, 20, 21 и 22 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) се актуализира от заявителя до завършване на процедурата по подаденото заявление.
(7) С цел мониторинг на оценката полза/риск всяка нова информация, невключена в първоначалното заявление за разрешаване за употреба или регистрация, както и цялата информация по отношение на лекарствената безопасност се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата.
(8) След получаване на разрешение за употреба/удостоверение за регистрация за всяка промяна в данните в досието трябва да се подава заявление за промяна в съответствие с изискванията на Регламент (ЕО) № 1234/2008 на Комисията относно разглеждането на промените в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти, на съответните ръководства от "Правилата на Европейския съюз за лекарствени продукти" и на тази наредба.
Чл. 3. Данните в досието относно производството на лекарствения продукт, подаден за разрешаване за употреба или регистрация, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изискванията на добрата производствена практика на Европейския съюз, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.
Чл. 4. В досието на лекарствения продукт се представя цялата информация за оценката на лекарствения продукт, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна, включително данни за всички незавършени или прекратени фармако-токсикологични или клинични изпитвания с продукта и/или завършени изпитвания, свързани с незаявени терапевтични показания.
Чл. 5. Представените в досието на лекарствения продукт неклинични (фармакологично-токсикологични) изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на наредбата по чл. 5, ал. 6 от Закона за защита от вредното въздействие на химичните вещества и препарати или съгласно изискванията на националното законодателство на другите държави членки, въвеждащо разпоредбите на Директива 2004/10/ЕС за принципите на добрата лабораторна практика и тяхното прилагане при изпитването на химични вещества.
Чл. 6. Представените в досието на лекарствения продукт клинични изпитвания трябва да са проведени съгласно изискванията на добрата клинична практика, ЗЛПХМ и нормативните актове по прилагането му.
Раздел II
Изисквания към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти
Чл. 7. (1) (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 27 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата следната документация:
1. досие, което съдържа:
а) модул 1: заявление за разрешение за употреба или регистрация по образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ; административна информация съгласно приложение № 2 и приложение № 2.1, а когато е необходимо - и съгласно приложение № 2.2 и приложение 2.3;
б) модул 2: резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 съгласно приложение № 3;
в) модул 3: химико-фармацевтична и биологична документация съгласно приложение № 4 и съответно: съгласно приложение № 4.1 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма; съгласно приложение № 4.2 за ваксини; съгласно приложение № 4.3 за хомеопатични лекарствени продукти по чл. 36, ал. 1 или по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ и съгласно приложение № 4.4 за растителни лекарствени продукти;
г) модул 4: доклади от неклинични изпитвания съгласно приложение № 5;
д) модул 5: доклади от клинични изпитвания съгласно приложение № 6;
2. проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати, проби от междинни продукти или изходни вещества, при поискване от ИАЛ.
(2) (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.).
(3) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 56, ал. 1 ЗЛПХМ , когато заявителят не може да представи изчерпателни неклинични и клинични данни в модули 4 и 5, се представя обосновка съгласно приложение № 6.1.
(4) За разрешаване за употреба на радиофармацевтици и прекурсори заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 7.
(5) (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапия заявителят представя досие по ал. 1, т. 1, като модули 1, 3, 4 и 5 са съобразени със специфичните особености, посочени в приложение № 8.
(6) В случаите по ал. 4 и 5 при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя и пробите и документите по ал. 1, т. 2 и по ал. 2.
(7) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ модул 3 на досието не се представя.
(8) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 67, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ в модули 3, 4 и 5 на досието заявителят представя данни, отнасящи се до съответната промяна.
(9) (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по процедура по взаимно признаване към досието заявителят представя:
а) декларация, че досието е идентично на наличното в референтната държава членка и в засегнатите държави членки;
б) копие от разрешението за употреба, издадено от референтната държава членка.
(10) (Нова - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по децентрализирана процедура към досието заявителят представя декларация, че то е идентично на наличното в референтната държава членка и в засегнатите държави членки.
Чл. 8. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти - алергени, заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата документацията по чл. 7 , съобразена със специфичните особености на лекарствения продукт, изходните материали и вида на алергените.
(2) (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) За група лекарствени продукти - алергени, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата заявителят подава едно заявление. Заедно със заявлението се представя и списък с точно описание на включените в групата лекарствени продукти.
(3) Групирането на лекарствените продукти - алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC код) на Световната здравна организация, лекарствената форма, качествения състав и предназначението (за диагностика или лечение). В една група могат да бъдат включени само лекарствени продукти, принадлежащи към един ATC код според активното вещество (пето ниво на кода), и при условие, че не се различават по лекарствена форма, качествен състав (с изключение на активните вещества) и предназначение (за лечение или за диагностика).
(4) Когато лекарственият продукт не може да бъде класифициран по конкретен ATC код според активното вещество, освен кода "Разни", или лекарственият продукт съдържа комбинация от активни вещества, той не може да бъде включен в група и за всеки такъв продукт се подава отделно заявление, с изключение на случаите по ал. 5 и 6.
(5) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи само едно активно вещество и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активното вещество), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3.
(6) Лекарствените продукти по ал. 4, съдържащи комбинация от активни вещества и имащи еднакъв качествен състав (включващ и активните вещества), могат да бъдат включени като група в едно заявление, ако отговарят на другите изисквания за включване в група по ал. 3 и количественото съотношение между активните вещества в комбинацията е еднакво във всеки от продуктите в групата.
(7) Групиране не се извършва за лекарствени продукти - алергени, представляващи химикали, които са предназначени само за диагностика на контактен дерматит, или химически синтезирани продукти.
Чл. 9. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 28 , чл. 29, ал. 1 или чл. 32 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7 , като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 9.
Чл. 10. За разрешаване за употреба на подобен биологичен лекарствен продукт по чл. 29, ал. 2 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7 , като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 10.
Чл. 11. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт с влизащо в състава активно вещество с добре установена употреба по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7 , като досието е съобразено със специфичните изисквания на приложение № 11.
Чл. 12. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти със смесено досие заявителят представя документацията по чл. 7 , като модул 4 и/или модул 5 са комбинация от доклади от проведени собствени неклинични и/или клинични изпитвания и от библиография.
(2) За всеки отделен случай Изпълнителната агенция по лекарствата решава дали предложеният от заявителя формат на представеното досие по ал. 1 отговаря на изискванията на наредбата.
Чл. 13. За разрешаване за употреба на лекарствен продукт по чл. 30, ал. 2 и чл. 31 ЗЛПХМ (фиксирана комбинация) заявителят представя документацията по чл. 7 , като данните в модули 4 и 5 са за комбинацията.
Чл. 14. (1) За регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по чл. 35, ал. 3 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7 , с изключение на модул 5.
(2) За всяка липсваща информация в модул 4 се представя обосновка.
(3) При едновременно подаване на документация за регистрация на група хомеопатични лекарствени продукти заедно със заявлението се представя и списък на включените в групата лекарствени продукти.
(4) Групирането на хомеопатичните лекарствени продукти по заявления се извършва според произхода на изходните материали (растителен, химичен, биологичен, минерален, нозоди или друг), лекарствената форма и предназначението.
Чл. 15. (1) За регистрация на традиционен растителен лекарствен продукт по чл. 37 ЗЛПХМ заявителят представя документацията по чл. 7 , с изключение на модул 5.
(2) Кратката характеристика на продуктите по ал. 1 може да не съдържа данните по чл. 34, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ , освен ако са необходими за безопасната употреба на продукта.
(3) За продуктите по ал. 1 в модул 1 на досието за регистрация се представят и копия от наличните разрешения за употреба или удостоверения за регистрация на растителния лекарствен продукт, издадени от държава - членка на Европейския съюз, или от трета държава, и копия от откази, придружени с мотивите за решението.
(4) За продуктите по ал. 1 може да не се представят неклинични данни, ако въз основа на информацията от традиционната употреба на лекарствения продукт безвредността му е доказана при посочените условия на употреба.
(5) За продуктите по ал. 1 досието съдържа библиографски или експертни доказателства, че до датата на подаване на заявлението лекарственият продукт или съответстващ му продукт има най-малко 30-годишна употреба в световната медицинска практика, включително най-малко 15 години употреба на територията на Европейската общност, и библиографски данни относно безопасността на продукта, заедно с експертен доклад.
(6) За продукти по ал. 1 или за комбиниран растителен лекарствен продукт документацията за регистрация съдържа и данните по чл. 38, ал. 1 ЗЛПХМ.
(7) По искане на Изпълнителната агенция по лекарствата заявителят представя допълнителни данни, необходими за оценка на безопасността на лекарствения продукт по ал. 1.
Чл. 15а. (Нов - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура, посочени в приложение № 21, заявителят представя досие по чл. 7, ал. 1, т. 1, съдържащо модули 1, 2 и 3, като досието е съобразено с изискванията, посочени в приложение № 22.
Раздел IIа
(Нов - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Класификация на промените
Чл. 15б. (Нов - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Промените могат да бъдат от тип IА/IАIN, тип IБ, тип II, разширяване на обхвата на разрешението за употреба и спешни ограничителни мерки за безопасност.
Чл. 15в. (Нов - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) (1) Като промени от тип IА се класифицират следните промени:
1. промени от административен характер, свързани със самоличността и данните за контакт със:
а) притежателя на разрешението за употреба/удостоверението за регистрация;
б) производителя или доставчика на всеки изходен материал, реактив, междинно вещество, активно вещество, използвани в процеса на производство или в готовия продукт;
2. промени, свързани със заличаването на всеки производствен обект, в т. ч. за активно вещество, междинен или краен продукт, опаковъчен обект, производител, отговорен за освобождаването на партиди, обект, в който се осъществява контролът на партидите;
3. промени, свързани с незначителни изменения в одобрена методология на физико-химично изпитване, при които за актуализираната методология е доказано, че е еквивалентна на предишната методология на изпитване, проведени са съответните утвърдителни проучвания и резултатите показват, че актуализираната методология на изпитване е еквивалентна на предишната;
4. промени, свързани с въвеждането на изменения в спецификациите на активното вещество или на помощното вещество с цел съответствие с актуализация на приложимата монография от Европейската фармакопея или от националната фармакопея на държава членка, като изменението се прави изключително с цел съответствие с фармакопеята, и спецификациите за специфичните свойства на продукта остават непроменени;
5. промени, свързани с изменения в опаковъчен материал, който не е в контакт с готовия продукт, и които промени не се отразяват на доставката, употребата, безопасността или стабилността на лекарствения продукт;
6. промени, свързани с въвеждането на по-строги граници на спецификациите, като изменението не е следствие от ангажимент от предишна оценка да се преразгледат границите на спецификациите и не е резултат от настъпването на непредвидени събития по време на производството.
(2) Като промени от тип II се класифицират следните промени:
1. промени, свързани с добавяне на ново терапевтично показание или модификация на съществуващо;
2. промени, свързани със значителни модификации в кратката характеристика на продукта, по-специално поради нови данни за качеството, предклинични, клинични данни или данни от фармакологичната бдителност (лекарствената безопасност);
3. промени, свързани с изменения извън обхвата на одобрените спецификации, граници или критерии за приемане;
4. промени, свързани със значителни изменения в производствения процес, рецептурата, спецификациите или вида примеси на активното вещество или на готовия лекарствен продукт, които могат да имат значително въздействие върху качеството, безопасността или ефикасността на лекарствения продукт;
5. промени, свързани с модификации в производствения процес или производствените обекти на активното вещество за биологични лекарствени продукти;
6. промени, свързани с въвеждането на проектен диапазон или разширението на одобрен проектен диапазон, при което проектният диапазон е разработен в съответствие с приложимите европейски и международни научни насоки;
7. промени, отнасящи се до изменения в активното вещество на сезонна, предпандемична или пандемична противогрипна ваксина;
8. в случаите по чл. 60, ал. 5 ЗЛПХМ.
(3) Промяна, която не се явява разширяване на обхвата и чиято класификация остава неопределена след прилагане на критериите (класификацията) по ал. 1 и 2, се счита за промяна от тип IБ по подразбиране.
Чл. 15г. (Нов - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Класификацията на промените от тип IА/IАIN, от тип IБ и от тип II, както и условията, на които трябва да отговарят, са определени в Съобщение на Европейската комисия - Насоки за данните на различните категории промени в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти (ОВ, 2010/С 17/01).
Раздел III
Изисквания към данните, които съдържа документацията за разширяване на обхвата, промяна или подновяване на разрешението за употреба или удостоверението за регистрация на лекарствени продукти
Чл. 15д. (Нов - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) (1) За извършване на промяна притежателят на разрешението за употреба подава в ИАЛ заявление по образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ.
(2) Към заявлението по ал. 1 се прилагат следните документи:
1. списък на всички разрешения за употреба, които заявлението засяга;
2. описание на всички подадени промени, включително:
а) в случай на незначителни промени от тип IА - датата на прилагане на всяка описана промяна;
б) в случай на незначителни промени от тип IА, които не изискват незабавно уведомление - описание на всички незначителни промени от тип IА, направени през последните дванадесет месеца в условията на съответното(ите) разрешение(я) за употреба, за което (които) още не е подадено заявление;
3. документацията за съответната промяна, посочена в Насоките по чл. 15г;
4. в случаите, когато промяната води до или е следствие от други промени в условията на същото разрешение за употреба - описание на връзката между тези промени;
5. в случай на промени в разрешения за употреба, издадени от компетентните органи на държави членки - списък на тези държави членки, като, ако е приложимо, се посочва референтната държава членка;
6. проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати, проби от междинни продукти или изходни вещества, при поискване от ИАЛ;
7. документ за платена държавна такса съгласно тарифата по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ.
(3) В случай че промяната е свързана с основно досие на активно вещество, се представя и документация съгласно приложение № 14.
Чл. 16. За разширяване на обхвата на издадено разрешение за употреба по чл. 66, ал. 1 ЗЛПХМ заявителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
1. (изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) модул 1 съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а";
2. модул 2 съгласно приложение № 3;
3. новите данни в химико-фармацевтичната и биологичната документация, неклиничната или клиничната документация (модул 3, 4 или 5);
4. (изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) проби от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати, проби от междинни продукти или изходни вещества, при поискване от ИАЛ;
5. описание на системата за лекарствена безопасност, когато е необходимо.
Чл. 17. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.).
Чл. 18. За изменение във външния вид на опаковката и/или листовката, информацията върху тях и/или начина на нейното представяне, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта, притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
1. (изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) заявление по образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ;
2. одобрените макети и/или листовки;
3. описание и обосновка на изменението;
4. макети на предлаганите нови опаковки и/или листовки съгласно т. 1.3.3 от приложение № 2.
Чл. 19. За прехвърляне на правата върху разрешението за употреба по чл. 73, ал. 1 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба на лекарствения продукт представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
1. (изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) заявление по образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ;
2. документация съгласно приложение № 17.
Чл. 20. (1) За подновяване на разрешението за употреба по чл. 55, ал. 2 или ал. 5 ЗЛПХМ притежателят на разрешението за употреба представя в Изпълнителната агенция по лекарствата:
1. (изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) заявление по образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ;
2. обобщено досие съгласно приложение № 19.
(2) (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) В случаите, когато подаването на заявлението и документацията по ал. 1 съвпада по време с промени в разрешението за употреба, за промените се подават отделно заявление и документация съгласно чл. 15д , 18 или 19 . Тези промени не се отразяват в документацията по ал. 1.
ДОПЪЛНИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ
§ 1. Името на лекарствения продукт (отпечатано, написано ръкописно и изречено) трябва да е такова, че да няма риск от объркване с името на друг лекарствен продукт. Свободно избраното (търговското) име на лекарствения продукт не трябва да води до объркване с общоприетото име. Името на лекарствения продукт трябва да не предизвиква подвеждащи асоциации по отношение на състава, качеството, терапевтични или фармацевтични свойства или особености на лекарствения продукт.
§ 2. По смисъла на тази наредба:
1. "ATC код" е кодът на лекарствения продукт съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, използвана от Световната здравна организация.
2. (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Биологичен лекарствен продукт" е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологични лекарствени продукти са: имунологичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или от човешка плазма; лекарствените продукти, обхванати от точка 1 на приложението към Регламент (ЕО) № 726/2004 на европейския парламент и на съвета от 31 март 2004 г., утвърждаващ процедури на Общността за разрешаване на и контрол върху лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и постановяващ създаването на Европейска агенция по лекарствата; лекарствените продукти за модерна терапия, включени в приложение № 8.
3. "Биологично вещество" е вещество, което е произведено или извлечено от биологичен източник и за чието охарактеризиране и определяне на качеството се изисква комбинация от физични, химични, биологични изпитвания и оценка на производствения процес и контрола върху него.
4. "Гостоприемник" е клетка или организъм, възприемчив към определен инфекциозен агент или подпомагащ репликацията на плазмид, вирус или друга форма на чужда нуклеинова киселина.
5. "Заявител" е лицето по чл. 26, ал. 1 ЗЛПХМ .
6. "Изходен материал" е всяко вещество, от което се произвежда или извлича активното вещество. За биологичните лекарствени продукти под "изходен материал" се разбира всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани с растителен или животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) с човешки или животински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкти (клетъчни субстрати, рекомбинантни или не, включително първични клетки).
7. (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Продукт, получен чрез тъканно инженерство" е продукт, който:
а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, получени чрез клетъчно или тъканно инженерство, и
б) се представя като продукт, притежаващ свойства да възстановява, коригира или заменя човешка тъкан, или който се използва или прилага с такава цел.
Продуктът, получен чрез тъканно инженерство, може да съдържа клетки или тъкани от човешки или от животински произход, или и от двата вида. Клетките или тъканите могат да бъдат жизнеспособни или нежизнеспособни. Продуктът може да съдържа и допълнителни вещества, като например клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали, химически вещества, структури или матрици.
Продуктите, състоящи се изключително от нежизнеспособни човешки или животински клетки и/или тъкани, които не съдържат никакви жизнеспособни клетки или тъкани и които по правило не действат по фармакологичен, имунологичен или метаболитен път, се изключват от това определение.
За "получени чрез клетъчно или тъканно инженерство" се считат клетки и тъкани, които отговарят най-малко на едно от следните условия:
• клетките или тъканите са били подложени на съществена манипулация, така че да бъдат постигнати биологичните характеристики, физиологичните функции или структурните качества, относими към планираното регенериране, корекцията или замяната; по-специално не се считат за съществени манипулациите, изброени в приложение I от Регламент (ЕО) № 1394/2007;
• клетките или тъканите не са предназначени за изпълнението на същата основна функция или функции при реципиента както при донора.
8. (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за генна терапия" е биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:
а) съдържа активно вещество, което съдържа или се състои от рекомбинантна нуклеинова киселина, използвана или прилагана на хора с цел регулиране, корекция, заместване, добавяне или изтриване на генна секвенция;
б) неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект се свързва пряко със секвенция на рекомбинантна нуклеинова киселина, която той съдържа, или с продукт на генната експресия на тази секвенция.
Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни заболявания.
9. "Макет" на опаковка е плоско изображение на опаковката в действителните й цветове и размери, представляващо точно копие на опаковката, което (след прегъване и срязване, ако е необходимо), дава ясна представа за нейния триизмерен вид.
10. "Неклинични изпитвания" са всички фармакологични, фармакокинетични и токсикологични изпитвания, проведени върху животни или in vitro.
11. "Основно досие на активно вещество" (ASMF, Active substance master file) е изготвено от производителя на небиологично активно вещество досие за това активно вещество, съдържащо подробна информация по всички раздели на част 3.2.S от модул 3 на досието за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, включително поверителна интелектуална собственост на производителя на веществото. Изискванията към съдържанието, оформлението и начина на представяне и използване на ASMF са описани в ръководството за процедурата за ASMF, публикувано на страницата в Интернет на Европейската агенция по лекарствата.
12. "Основно досие на ваксинен антиген" (Vaccine Antigen Master File) е самостоятелна част на досието за разрешаване за употреба на дадена ваксина, което съдържа цялата необходима информация за биологичното, фармацевтичното и химичното естество на всяко от активните вещества, които са част от лекарствения продукт. Тази самостоятелна част може да е обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от същия заявител или притежател на разрешението за употреба.
13. "Основно досие на плазма" (Plasma Master File) е самостоятелна документация, отделна от досието за разрешаване за употреба, която съдържа цялата подробна информация по отношение характеристиките на човешката плазма, използвана като изходен материал или суровина за производството на междинни фракции, съдържащи се в помощни вещества или активни вещества, които са част от лекарствен продукт или медицинско изделие, съгласно Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за допълнение и изменение на Директива 93/42/ЕИО по отношение на медицинските изделия, съдържащи в себе си стабилни продукти, получени от човешка кръв или плазма.
14. "Притежател на основното досие на активното вещество" е юридическото лице, което носи цялата отговорност за основното досие на активното вещество (обикновено това е производителят на активното вещество).
15. "Производство на активно вещество" включва цялостно или частично производство, разфасоване и опаковане на активното вещество преди неговото смесване в състава на лекарствен продукт, включително преопаковане и/или преетикетиране.
16. "Сертификат за съответствие на монографии на Европейската фармакопея (Сертификат за съответствие на Европейска фармакопея)" е сертификат, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата, удостоверяващ, че посочените в сертификата монографии на Европейската фармакопея са подходящи за контрол на качеството на веществото и че ако тези монографии се прилагат (ако е необходимо - допълнени с изисквания, определени в сертификата и приложени към него), е възможно да се провери дали качеството на веществото е подходящо за използване в лекарствени продукти. Сертификатът гарантира, че всички възможни примеси и контаминанти от прилагания начин за производство (включително от изходните материали) на веществото могат да се контролират чрез изискванията в монографиите (допълнени с изискванията в сертификата, ако има такива).
17. (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки (соматично-клетъчна терапия)" е биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:
а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, релевантни за предвиденото клинично приложение, или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и). Манипулациите, изброени в приложение I на Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат за съществени манипулации;
б) представя се като притежаващ свойства за лечение, профилактика или диагностициране на заболяване или се използват и прилагат на хора с такава цел чрез фармакологичното, имунологичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.
18. "Спецификация" е списък от изпитвания с посочване на аналитични методики и съответни критерии за приемане на резултатите от изпитванията (числени граници, интервали от стойности или други критерии), на които трябва да отговарят активното вещество, лекарственият продукт или определени материали на дадени етапи от производството, за да бъдат счетени за приемливи за предназначението им.
19. "Суровини" са всички други вещества, използвани за производството или извличането на активното вещество, от които активното вещество не произлиза пряко, като реагенти, хранителни среди, фетален телешки серум, добавки, буфери, използвани за хроматография, и др.
20. "TSE-сертификат" е сертификат за съответствие на монографията на
Европейската фармакопея за продукти с риск от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии, издаден от Европейския директорат по качество на лекарствата и здравеопазване.
21. "Човешки биоматериали" са всякакви протеини, клетки, тъкани и други биологични материали, получени от човек, които се използват in vitro или ex vivo за оценка на фармакокинетичните свойства на лекарствените вещества.
22. "Ex vivo" - във външна среда след изваждане от жив организъм (за последващо връщане в него).
23. "In vitro" - извън жив организъм.
24. "In vivo" - в жив организъм (Occurring in a living organism).
25. (Нова - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Лекарствен продукт за модерна терапия" е всеки от следните лекарствени продукти:
а) лекарствен продукт за генна терапия;
б) лекарствен продукт за терапия със соматични клетки;
в) продукт, получен чрез тъканно инженерство.
26. (Нова - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.) "Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия" е лекарствен продукт за модерна терапия, който отговаря на следните условия:
а) той трябва да включва като неразделна част от продукта едно или повече медицински изделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или едно или повече активни имплантируеми медицински изделия по чл. 2, ал. 1, т. 2 от Закона за медицинските изделия, и
б) клетъчната и тъканната му част трябва да съдържа жизнеспособни клетки или тъкани; или
в) клетъчната или тъканната му част, съдържаща нежизнеспособни клетки или тъкани, трябва да може да упражнява върху човешкото тяло действие, което може да се счита за основно спрямо действието на посочените изделия.
§ 3. Документацията заедно с необходимите проби се представя на хартиен и електронен носител в съответния брой екземпляри съгласно приложение № 20.
§ 4. (1) В лекарствените продукти могат да бъдат влагани само оцветители, които отговарят на общите и специфичните изисквания и критерии съгласно Закона за храните и актовете по неговото прилагане.
(2) При изключване на дадено вещество от списъка на оцветителите, разрешени за използване в храни, се спазват сроковете и преходните периоди, определени за това вещество в нормативните актове по ал. 1.
ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ
§ 5. Наредбата се издава на основание чл. 42 ЗЛПХМ и отменя Наредба № 17 от 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти (ДВ, бр. 55 от 2001 г.).
§ 6. С тази наредба се въвеждат разпоредбите на Директива 2003/63/ЕО на Комисията за изменение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и Съвета за въвеждане на кодекс на Общността относно лекарствените продукти за хуманна употреба и на Директива 78/25/ЕИО относно оцветителите, които могат да бъдат използвани в лекарствените продукти.
ПРЕХОДНИ И ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ
към Наредбата за изменение и допълнение на Наредба № 27 oт 2007 г.
за изискванията към данните и документацията за разрешаване за
употреба и регистрация на лекарствени продукти
(ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.)
§ 7. Подадените към влизането в сила на тази наредба заявления за разрешаване за употреба, за подновяване на разрешения за употреба и за промени в издадените разрешения за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура се разглеждат по реда и условията, предвидени в нея.
§ 8. Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2009/120/ЕО на Комисията от 14 септември 2009 г. за изменение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба по отношение на лекарствените продукти за модерна терапия (ОВ, L 242/3 от 15.09.2009 г.).
§ 9. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник" с изключение на § 1, 3 и 4, които влизат в сила от 5 април 2010 г.
ЗАКЛЮЧИТЕЛНА РАЗПОРЕДБА
към Наредбата за изменение и допълнение на Наредба № 27 от 2007 г. за
изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и
регистрация на лекарствените продукти
(ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
§ 19. (1) Образците на заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, заявление за разрешаване за употреба/регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт, заявление за промяна на разрешението за употреба/удостоверението за регистрация на лекарствен продукт, заявление за изменение на текста и/или оформлението на опаковка и/или листовка, което не е свързано с промяна в кратката характеристика на продукта, заявление за прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт и заявление за подновяване на разрешението за употреба се публикуват на интернет страницата на ИАЛ.
(2) Изпълнителната агенция по лекарствата публикува на интернет страницата си указания, свързани с прилагането на наредбата.
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Приложение № 1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а" (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 1.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а" (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а" (Изм. и доп. - ДВ, бр. 47 от 2011 г., изм., бр. 25 от 2018 г.)
Модул 1: Административна информация 1.0. Придружително писмо 1.1. Изчерпателно съдържание на цялото досие (на всички модули от 1 до 5включително) 1.2. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Заявление съгласно образец, утвърден от изпълнителния директор на ИАЛ. Към заявлението се прилагат следните документи: 1.2.1. документ за платена такса съгласно тарифата по чл. 21, ал. 2ЗЛПХМ; 1.2.2. писмо за информирано съгласие от притежател на разрешението заупотреба на разрешен лекарствен продукт - когато е приложимо; 1.2.3. официален документ, издаден от компетентен орган, съгласносъответното национално законодателство, доказващ, че заявителят еустановен на територията на Европейското икономическо пространство(ЕИП) - данни за Единния идентификационен код на дружеството отТърговския регистър, а за дружествата, регистрирани в държава - членкана Европейския съюз, или в държава - страна по Споразумението за ЕИП -заверен препис от документ за актуална регистрация по националнотозаконодателство, издаден от компетентен орган на съответната държава,преведен и легализиран по съответния ред; 1.2.4. документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението,е упълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ, и пълномощно закореспонденция от името на заявителя/притежателя на разрешението заупотреба - със заверка, удостоверяваща представителната власт наупълномощителя, преведено и легализирано по съответния ред; 1.2.5. (отм. – ДВ, бр. 25 от 2018 г.); 1.2.6. разрешение за производство, издадено от регулаторния орган надържавата, в която се извършва производството (или еквивалент извънЕИП, където е в сила споразумение за взаимно признаване на инспекциитеили съответно споразумение с Европейската общност); 1.2.7. сертификат(и) за добра производствена практика или становище(а),удостоверяващи, че производството на лекарствения продукт и наактивните вещества, влизащи в състава му, е извършено в съответствиесъс стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на добратапроизводствена практика, издаден от компетентен орган на държава отЕвропейското икономическо пространство или от държава, с която е в силаспоразумение за взаимно признаване на инспекциите; 1.2.8. за всяко активно вещество - декларация(и) от квалифициранотолице на притежателя на разрешение за производство, отговорен заосвобождаване на партидите, и от квалифицираното лице на всеки отпритежателите на разрешение за производство, разположени на териториятана ЕИП, посочени в заявлението, където активното вещество се използва катоизходен материал, че активното вещество се произвежда в съответствие сръководствата за добра производствена практика за изходни материали,приети от Общността; 1.2.9. схема на всички места на производство и контрол, участващи впроизводствения процес на лекарствения продукт и на активното вещество; 1.2.10. (отм. – ДВ, бр. 25 от 2018 г.); 1.2.11. (отм. – ДВ, бр. 25 от 2018 г.); 1.2.12. придружително писмо от производителя на активното веществосъгласно приложение № 2.2; 1.2.13. писмо за достъп до основното досие на активното веществосъгласно приложение № 2.3 или копие от Сертификат за съответствие наЕвропейската фармакопея; 1.2.14. копие от писмено потвърждение от производителя на активнотовещество, че ще информира заявителя в случай на промяна впроизводствения процес или спецификациите в съответствие с тази наредба(Приложение I от Директива 2001/83/ЕО); 1.2.15. сертификат(и) за съответствие на монографията на Европейскатафармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (TSE-сертификат); 1.2.16. писмено съгласие(я) на компетентните органи за освобождаване нагенетично модифицирани организми (ГМО) в околната среда; 1.2.17. научна консултация от Комитета за лекарствени продукти захуманната медицина и/или от държава(и) членка(и); 1.2.18. копие от разрешението(ята) за употреба в държава - страна поСпоразумението за ЕИП, и еквивалентни документи за трети държави - припоискване; 1.2.19. копие от отказ за издаване на разрешение за употреба в държава- страна по Споразумението за ЕИП, или в трета държава, придружено смотиви; информация за временно спиране или за прекратяване надействието на разрешението за употреба; 1.2.20. списък на представените със заявлението макети и проби/мостри; 1.2.21. копие от решението за определяне като лекарствен продукт,предназначен за лечение, профилактика или диагностика на редкизаболявания; 1.2.22. списък на предложените (свободно избрани) имена и притежателитена разрешения за употреба в засегнатите държави от ЕИП - при процедурипо взаимно признаване и децентрализирани процедури; 1.2.23. копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата заосновно досие на ваксинен антиген (ОДВА); 1.2.24. копие от сертификата на Европейската агенция по лекарствата заосновно досие на плазма (ОДП). 1.3. Информация за продукта 1.3.1. Кратка характеристика на продукта, проект за данните върхупървичната и вторичната опаковка и проект за листовка на български език. Вслучай че досието е на английски език, същите се представят освен набългарски и на английски език. Кратката характеристика на продукта е съгласноприложение № 11. Проект за данните върху първичната и вторичната опаковка ипроект за листовка са в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ инаредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. 1.3.2. (Доп. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Макети на първичната и вторичната опаковка и листовките за лекарствения продукт в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ и наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. Макетът е копие на плоския дизайн на опаковката с истинските цветове,като включва точно копие на първична и вторична опаковка, представенадвуизмерно. Представя се като хартиено копие или компютърно генериранаверсия. 1.3.3. Мостри от първична и вторична опаковка и листовка (повъзможност). 1.3.4. Резултати от консултация с целеви групи пациенти, за които епоказан (предназначен) лекарственият продукт; при липса на такива сеобосновава защо не е извършена консултация. 1.3.5. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Информация за продукта, одобрена в държавите - членки на Европейския съюз (където е приложимо). 1.3.6. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Информация на Брайлова азбука и декларация за изпълнение на изискванията по чл. 168, ал. 6 ЗЛПХМ, съответно на чл. 56а от Директива 2001/83 (ОВ, L 311/28.11.2001 г.). 1.4. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Информация за експертите Представят се декларации, подписани от експертите по чл. 27, ал. 4ЗЛПХМ, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучение ипрофесионален опит. Експертите трябва да имат подходяща специална ипрофесионална квалификация. 1.5. Специфични изисквания към документацията към различни типовезаявления съгласно приложения № 9, 10, 11 и 6.1 1.5.1. Библиографски заявления по чл. 30, ал. 1 ЗЛПХМ Представя се обобщение на основанията и данните, доказващи, чеактивното(ите) вещество(а), влизащо(и) в състава на продукта, е (са) с добреустановена употреба и с приемливо ниво на безопасност и ефикасност. 1.5.2. Заявления по чл. 28 ЗЛПХМ (генерични лекарствени продукти), почл. 29, ал. 1 (хибридни лекарствени продукти) и по чл. 29, ал. 2 (подобнибиологични лекарствени продукти) Представя се: 1.5.2.1. обобщение на основанията и данните, доказващи, че лекарствениятпродукт, за който е подадено заявление, е генеричен на референтен лекарственпродукт, хибриден на референтен лекарствен продукт или подобен биологиченлекарствен продукт; 1.5.2.2. данни за датата на разрешаване за употреба на референтнияпродукт, ако е възможно; 1.5.2.3. декларация, че референтният лекарствен продукт не е подпатентна защита на територията на Република България и че срокът по чл. 28,ал. 1 ЗЛПХМ е изтекъл. 1.5.3. Удължаване на защитата на данните Този раздел се изисква в случаите, когато притежателят на разрешениетоза употреба/заявителят иска (допълнителна) защита на данните при новопоказание или промяна в класификацията, съгласно чл. 28, ал. 7 и чл. 30, ал.3 ЗЛПХМ. За защита на данните по чл. 28, ал. 7 ЗЛПХМ се представя доклад,обосноваващ новостта на показанието и значителните клинични предимства всравнение със съществуващите лечебни възможности по това показание.
За защита на данните по чл. 30, ал. 3 ЗЛПХМ се представя доклад,обосноваващ новостта на показанието и че са проведени значителни неклиничниили клинични изпитвания във връзка с това показание. 1.5.4. Извънредни обстоятелства (разрешаване под условие) За издаване на разрешение за употреба при извънредни обстоятелства почл. 56 ЗЛПХМ в този раздел се представя обосновка, включваща следнитеаспекти: 1.5.4.1. невъзможност от страна на заявителя да представи изчерпателнинеклинични и клинични данни за ефикасността и безопасността при нормалниусловия на употреба; 1.5.4.2. списък на неклиничните или клиничните данни, които не могат дабъдат представени изчерпателно; 1.5.4.3. обосновка на основанията за разрешаване за употреба приизвънредни обстоятелства; 1.5.4.4. предложения за подробна информация във връзка със специфичнитепроцедури/задължения, които трябва да бъдат изпълнени (процедури, свързани сбезопасността, програма за изпитвания, условия за предписване или прилагане,информация за продукта). 1.5.5. Заявления за лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя наразрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползвасъдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се втях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнасязаявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основнодосие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп въввръзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. 1.5.6. Ползване на непубликувани данни от неклинични и клиничниизпитвания със съгласие на притежателя на правата върху тях Представя се писмо за информирано съгласие от притежателя на праватавърху съответните данни заявителят да ги ползва във връзка със заявлението. 1.6. Оценка на риска за околната среда Там, където е приложимо, заявленията за разрешения за употреба следва давключват преглед на оценката на риска, в която да се дава оценка относновъзможните рискове за околната среда вследствие на използването и/илиизхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящиуказания и предупреждения в информацията за продукта (кратката характеристикана продукта, листовката и опаковките). Следва да се обърне внимание на рисказа околната среда, свързан с освобождаването на лекарствени продукти,съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми по смисъла начлен 2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12март 2001 г. относно освобождаването на модифицирани организми в околнатасреда и отменянето на Директива на Съвета 90/220/ЕИО. Информацията по отношение на риска за околната среда се представя катодопълнение към модул 1. Информацията се представя в съответствие с разпоредбите на Директива2001/18/ЕО, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Европейскатакомисия във връзка с прилагането на същата директива. Информацията следва да се състои от следното: 1.6.1. увод; 1.6.2. копие от писмено съгласие или съгласия за освобождаване нагенетично модифицираните организми в околната среда с научноизследователски иразвойни цели съгласно част В от Директива 2001/18/ЕО; 1.6.3. информацията, която се изисква съгласно Приложения II до IV къмДиректива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, кактои уникалния код на генетично модифицирания организъм, плюс всякаквадопълнителна информация по отношение на генетично модифицирания организъм илипродукта, която е от значение за оценката на риска за околната среда; 1.6.4. доклад за оценката на риска за околната среда в съответствие сПриложение II към Директива 2001/18/ЕО, изготвен на базата на информацията,посочена в Приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО; 1.6.5. заключение с оглед на горепосочената информация, както и наоценката на риска за околната среда; заключението трябва да предлагаподходяща стратегия за управление на риска, съдържаща план за наблюдение следиздаването на разрешение за употреба и съответните данни, които следва да севключат в кратката характеристика на продукта, в опаковката и листовката поотношение на генетично модифицираните организми и въпросния лекарственпродукт; 1.6.6. подходящи мерки за информиране на обществеността. Следва също така да се включат и подпис на автора с дата, сведения заобразованието, обучението и професионалния му опит, както и декларация завръзката между автора и заявителя. 1.7. Информация по отношение на защита на данните за лекарственипродукти, предназначени за лечение, профилактика и диагностика на редкизаболявания 1.7.1. В случай че заявлението се отнася за показание, свързано съссъстояние, за което има издадено разрешение за употреба на лекарственпродукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редкизаболявания, и е в сила периодът на защита на данните съгласно чл. 8 наРегламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи критичен доклад,разглеждащ евентуалната "подобност" на лекарствения продукт, за който сеотнася заявлението, с разрешения за употреба лекарствен продукт, предназначенза лечение, профилактика и диагностика на редки заболявания. Докладът трябвада съдържа заключение дали продуктът е подобен, или не е. 1.7.2. В случай че лекарственият продукт, за който се отнасязаявлението, е "подобен" на лекарствен продукт, за който е в сила периодът назащита на данните съгласно чл. 8 на Регламент (ЕО) № 141/2000, заявителяттрябва да представи и обосновка, показваща, че е в сила някое отизключенията, посочени в чл. 8.3 на същия регламент. В случай че притежателят на разрешението за употреба на лекарственияпродукт, предназначен за лечение, профилактика и диагностика на редкизаболявания, е дал съгласието си на заявителя, трябва да бъде представеноподписано от притежателя на разрешението за употреба писмо, потвърждаващосъгласието му заявителят да подаде заявлението на основание член 8.3, буква"а" на Регламент (ЕО) № 141/2000. В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "б" наРегламент (ЕО) № 141/2000, заявителят трябва да представи доклад, описващзащо снабдяването с разрешения за употреба лекарствен продукт се смята занедостатъчно. В доклада трябва да се опише конкретно недостигът и да сеобоснове твърдението, че потребностите на пациентите с показанието залечение, профилактика или диагностика на рядко заболяване не се покриват.Всички твърдения трябва да са обосновани с качествени и количествени данни. В случай че заявлението се подава на основание член 8.3, буква "в" наРегламент (ЕО) № 141/2000 (лекарственият продукт, за който се отнасязаявлението, е по-безопасен, по-ефикасен или по друг начин клиничнопревъзхожда разрешения за употреба продукт), заявителят трябва да представикритичен доклад, обосноваващ защо може да се смята, че предлаганият продуктклинично превъзхожда разрешения за употреба продукт, в съответствие с член8.3, буква "в" на Регламент (ЕО) № 141/2000 и член 3.3, буква "г" наРегламент (ЕО) № 847/2000. 1.8. Информация по отношение на лекарствената безопасност 1.8.1. Система за лекарствена безопасност Представя се подробно описание на системата за лекарствена безопасност,която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ. То трябва да включва доказателство, че заявителят разполага сквалифицирано лице, отговарящо за лекарствената безопасност съгласно чл. 186ЗЛПХМ, и с необходимите средства за съобщаване на всякаква нежеланалекарствена реакция, възникнала в Европейската общност или в трета страна. Този раздел се изисква при всяко ново заявление (включително заразширяване обхвата на разрешението за употреба). 1.8.2. Система за управление на риска Представя се подробно описание на системата за управление на риска,която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12 ЗЛПХМ. Подробното описание на системата за управление на риска се представя подформата на европейски план за управление на риска. Европейски план за управление на риска трябва да се представи при всяконово разрешаване за употреба на: 1.8.2.1. продукт, съдържащ ново активно вещество; 1.8.2.2. подобен биологичен лекарствен продукт; 1.8.2.3. генеричен/хибриден лекарствен продукт, когато за референтниялекарствен продукт има съмнение относно безопасността, изискващо допълнителнидействия за свеждане до минимум на риска или разликите между хибридния иреферентния продукт предполагат разлика в рисковете, както и в други случаипо искане на Изпълнителната агенция по лекарствата или ако заявителят смята,че е необходим такъв план.
Планът за управление на риска се представя като самостоятелен документ,придружен от съпътстващи документи, когато е необходимо. 1.9. Информация относно клинични изпитвания Представя се декларация, че при клиничните изпитвания, проведени извънтериторията на Европейския съюз, са спазени етичните принципи на добратаклинична практика, както и списък на всички изпитвания (с номера напротоколите), проведени в трети държави, с посочване на съответните държави. 1.10. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Информация, свързана с педиатрията В съответствие с чл. 7, 8 и 30 от Регламент (EО) № 1901/2006 наЕвропейския парламент и на Съвета относно лекарствените продукти запедиатрична употреба и за изменение на Регламент (ЕИО) № 1768/92,Директива 2001/20/ЕО, Директива 2001/83/ЕО иРегламент (ЕО) № 726/2004(ОВ, L 378/27.12.2006 г.) информацията по тази точка се изисква за: а) ново заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт (сизключение на генерични, хибридни и биологично подобни продукти,продукти с добре установена употреба, традиционни растителни ихомеопатични продукти), който не е разрешен за употреба в държава -страна по Споразумението за ЕИП, към 26 юли 2008 г.; б) заявления за нови показания, нови лекарствени форми и нови начини наприложение за разрешени за употреба лекарствени продукти (с изключениена генерични, хибридни и биологично подобни продукти, продукти с добреустановена употреба, традиционни растителни и хомеопатични продукти) до26 януари 2009 г., които са защитени чрез сертификат за допълнителназащита или чрез патент, който отговаря на условията за получаване натакъв сертификат; в) заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт,предназначен изключително за приложение в педиатрията. Представят се следните документи: 1.10.1. копие от решение на Европейската агенция по лекарствата (ЕМА)за освобождаване на конкретен лекарствен продукт от задължението запредставяне на План за педиатрично изследване (ППИ); или 1.10.2. копие от решение на ЕМА за освобождаване на конкретен класлекарствени продукти от задължението за представяне на ППИ; или 1.10.3. копие от последната версия на решението(ята) на ЕМА за ППИ(включително за отсрочване на задължението за представяне на ППИ - акое приложимо) и ако са налични: 1.10.3.1. копие от становище и доклад на Педиатричния комитет на ЕМА засъответствие на ППИ; 1.10.3.2. доклад за съответствие на ППИ от заявителя в случаите, вкоито съответствието не е удостоверено от компетентен орган; 1.10.3.3. преглед на резултатите от ППИ в табличен вид, посочващзаявленията, с които е подаден или ще бъде подаден, статуса назаявленията, както и връзката им с това заявление. 1.11. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.12. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.13. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.14. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.15. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.16. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.17. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.). 1.18. (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.).
Приложение № 2.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"
Изисквания към формата и съдържанието на кратка характеристика на продукта Това приложение трябва да се използва заедно със съответните ръководствана Европейската агенция по лекарствата, по-специално с "Ръководство закратката характеристика на продукта". За всяко количество на активното вещество в дозова единица, %,определена маса или обем, както и за всяка лекарствена форма се представятотделни кратки характеристики, в които се съдържат всички видове опаковки поотношение на количеството и лекарствената форма. Стандартните текстове, включени в това приложение, трябва да сеизползват, когато това е необходимо. Ако заявителят се отклонява от тезитекстове поради спецификата на продукта, различните или допълнителнитетекстове ще се разглеждат на базата на всеки отделен случай.
1. Име на лекарствения продукт Посочват се име (свободно избрано), количество на активното вещество вдозова единица, %, определена маса или обем, лекарствена форма. Не се поставят символи като (R) ТМ в текста; "таблетки" и "капсули" сеизписват в множествено число.
2. Качествен и количествен състав Посочва се името на активното вещество(а) на български език и в скоби наанглийски език с курсив. Посочват се качественият и количественият състав на активното вещество ипомощните вещества, които са от значение за правилното приложение напродукта. Използва се общоприетото или химичното име. Виж също "Ръководствоза помощните вещества", том 3 на "Правила на Европейската общност залекарствени продукти" (The Rules Governing Medicinal Products in the EuropeanUnion). Включва се текст "За пълния списък на помощните вещества, вж. точка6.1."
3. Лекарствена форма Лекарствената форма се посочва в единствено число според "стандартнитетермини", публикувани от Съвета на Европа. Когато има кратък стандартентермин за използване върху малки по размер първични опаковки, той се изписвав скоби. Дава се описание на външния вид на лекарствената форма, такава какватоще бъде на пазара, включително информация за рН и осмолалитет. Информация за външния вид след разтваряне/суспендиране на парентералниразтвори се посочва в точка 6.6. Когато е необходимо, се използват следните текстове "Делителната черта еза подпомагане на счупването с цел да се улесни поглъщането, а не за даразделя на равни дози" или "Таблетката може да бъде разделена на две равниполовини".
4. Клинични данни 4.1. Терапевтични показания Когато е приложимо, се използва следният текст "Този лекарствен продукте предназначен само за диагностични цели." Резултати от клинични изпитвания се посочват в т. 5.1. 4.2. Дозировка и начин на приложение В случаите на ограничено лекарско предписание тази точка започва спосочване на условията. Начинът на приложение включва указания за правилна употреба отмедицински специалисти или от пациента. По-подробни практически указания запациента могат да се включат в листовката, например за инхалатори, подкожносамоинжектиране. Указания за приготвяне се посочват в т. 6.6 или в т. 12 и се правипрепратка тук. Когато е приложимо, се използват някои от следните текстове: "Не се препоръчва употребата на (свободно избрано име) при деца над/под(Y години) поради липсата на/недостатъчни данни за безопасността и/илиефикасността" (вж. т. 5.1/5.2). "Опитът при деца е ограничен." "Липсва опит при деца" (вж. т. 4.4/5.2). "(Свободно избрано име) няма подходящи показания за употреба при деца." "(Свободно избрано име) е противопоказан при деца" (вж. т. 4.3). 4.3. Противопоказания Когато е приложимо, се използва следният текст "Свръхчувствителност къмактивното вещество/а или към някое от помощните вещества или (име наостатъчното/ите вещество/а)". 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба 4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми навзаимодействие Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове: "Няма проучвания за взаимодействията". "Проучвания за взаимодействията има само при възрастни". 4.6. Бременност и кърмене Използва се специфичното изразяване за бременност и кърмене (вж.Приложение I на "Ръководство за кратката характеристика на продукта" от"Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2С). Резултати от изпитвания за репродуктивна токсичност се включват в т. 5.3и ако е необходимо, се прави препратка тук. 4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Когато е приложимо, се използва някой от следните текстове: "(Свободно избрано име) не повлиява или повлиява пренебрежимо/повлиява вмалка до умерена степен/повлиява в значителна степен способността за шофиранеи работа с машини". "Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа смашини". "Не е приложимо". 4.8. Нежелани лекарствени реакции Използва се Конвенция за честота и системо-органна класификация от базаданни на медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA frequencyconvention and system organ class database). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствениреакции се изброяват в низходящ ред по отношение на сериозността. 4.9. Предозиране Описват се симптомите, спешните процедури и антидоти (ако има такива) вслучаите на предозиране. Когато е приложимо, се използва текстът "Няма съобщения за случаи напредозиране".
5. Фармакологични свойства 5.1. Фармакодинамични свойства Посочва се фармакотерапевтичната група: "група (възможно най-нискотониво)", ATC код: "код". За продукти, одобрени при "извънредни обстоятелства", се включваследният текст: "Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при"извънредни обстоятелства". Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта/по научнисъображения/по етични причини до момента не е възможно да се разполага спълната информация за този продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед нановата информация за продукта и ще актуализира тази кратка характеристика напродукта според изискванията." 5.2. Фармакокинетични свойства 5.3. Предклинични данни за безопасност Когато е необходимо се използват някои от следните текстове: "Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база наконвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност примногократно прилагане, генотоксичност, карциногенен потенциал, репродуктивнатоксичност". "При неклиничните изпитвания ефекти се наблюдават само при експозиции,за които се счита, че са в достатъчна степен по-големи спрямо максималнатаекспозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба". "Следните нежелани реакции, които не се наблюдават при клиничнитеизпитвания, се наблюдават при животни при нива на експозиция, подобни нанивата на клинична експозиция, и с възможно значение за клиничната употреба".
6. Фармацевтични данни 6.1. Списък на помощните вещества Всяко се изписва на отделен ред според различните части на продукта. Името на помощното(ите) вещество(а) се изписва на български език. 6.2. Несъвместимости Използва се някой от следните текстове: "Не е приложимо". "При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт нетрябва да се смесва с други лекарствени продукти". "Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарственипродукти с изключение на тези, посочени в т. 6.6". 6.3. Срок на годност Посочва се срокът на годност на крайния продукт и срокът на годност следотваряне и/или разтваряне/суспендиране/разреждане. Посочва се само единцялостен срок на годност, независимо че различните компоненти на продуктаможе да имат различен срок на годност (например прах и разтворител). Срокът се посочва като ".../6 месеца/1 година/18 месеца/2 години/30месеца/3 години/...". 6.4. Специални условия на съхранение Условията на съхранение се изписват според термините, приети отИзпълнителната агенция по лекарствата. Посочват се общите условия на съхранение на крайния продукт с препраткакъм т. 6.3, когато е необходимо: "За условията на съхранение на разтворения/суспендирания/разредения лекарствен продукт, вж. т. 6.3". 6.5. Данни за опаковката Изброяват се всички видове опаковки. Когато е приложимо, се добавятекстът: "Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба". 6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа Когато е необходимо, се посочват практически указания за приготвяне иработа с продукта, включително изхвърлянето на лекарствения продукт и наотпадните материали от неговото използване. Използва се някой от следните текстове: "Няма специални изисквания". "Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да сеизхвърлят в съответствие с местните изисквания".
7. Притежател на разрешението за употреба Посочват се името и адресът. Името на държавата се изписва на българскиезик. Посочват се телефон, факс или електронна поща. Не се посочва webстраница.
8. Номер(а) на разрешението за употреба Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването наразрешение за употреба.
9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба Използва се едно от следните обозначения: "ДД/MM/ГГГГ"; "ДДД месец ГГГГ". Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след издаването наразрешение за употреба или след подновяването му. Датата трябва да съответства на първоначалното разрешение на съответниялекарствен продукт. Тя не трябва да отразява одобренията на отделнитеколичества на активното вещество в дозова единица, %, определена маса илиобем/разновидностите, получени чрез последващи промени и/или разширяване наразрешението за употреба. Посочват се както датата на първоначалното разрешение за употреба, такаи датата на (последното) му подновяване, ако е подновено, по начина, показанв следния пример: Дата на първо разрешение: 3 април 1985 г. Дата на последно подновяване: 3 април 2000 г.
10. Дата на актуализиране на текста Попълва се от притежателя на разрешението за употреба след отпечатванетона промяна в кратката характеристика на продукта по следния начин: "MM/ГГГГ"
11. Дозиметрия Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни данниот вътрешната радиационна дозиметрия.
12. Инструкции за приготвяне на радиофармацевтици Тази точка се попълва за радиофармацевтици. Включват се подробни указания за екстемпоралното приготвяне и контрола на качеството на такива препарати и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което всякакъв междинен препарат като елуат или готов за употреба лекарствен препарат ще отговарят на неговата спецификация. Могат да бъдат включени следните текстове: "Неизползваният продукт или отпадният материал от него трябва да сеизхвърлят в съответствие с местните изисквания". "Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена настраницата в Интернет на Европейската агенция по лекарстватаhttp://www.emea.eu.int/".
Приложение № 2.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"
Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество? ?
Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за разрешаване за употреба:? ?
Номер на процедурата:? ?
Име на продукта:? ?
Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:? ?
Засегнати държави членки при взаимно признаване:? ?
И описва производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за разрешаване за употреба.? ?
Име на активното вещество:? ?
Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е? ?
—номер на версията на частта на заявителя:? ?
—номер на версията на частта с ограничен достъп:? ?
Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:? ?
o Не? ?
o Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:? ?
Номер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:? ?
Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:? ?
Номера на разрешенията и дата на одобряване на съответните продукти:? ?
Докладчик или референтна държава членка:? ?
Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:? ?
Номер на версията на частта на заявителя:? ?
Номер на версията на частта с ограничен достъп:? ?
Забележка.? ?
Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.? ?
Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.? ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Приложение № 2.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а"
Писмо за достъп [Адрес на ИАЛ] [Дата и населено място] Писмо за достъп Номер на основното досие на активното вещество: [ако е известен (ако не,се дава от Изпълнителната агенция по лекарствата, или номер на процедурата] Място на производство: [име и адрес] Притежател на основното досие на активното вещество: [име и адрес] С настоящото горепосоченият притежател на основното досие на активнотовещество упълномощава Изпълнителната агенция по лекарствата да се позовава наи да преглежда гореупоменатото основно досие на активно вещество във връзкасъс следното(ите) заявление(я) за разрешаване за употреба или промяна наразрешение за употреба(*1), подадено(и) от [име/притежател на разрешението заупотреба/заявител] на [планирана дата за подаване на заявлението(ята)]: [Име на продукта и номер на разрешението за употреба, ако е известен] [Име на заявителя или притежателя на разрешението за употреба] Горепосоченият притежател на основното досие на активното вещество сезадължава да осигури постоянство в качеството на партидите и да информира[име на притежателя на разрешението за употреба/заявителя] и ИАЛ за всякапромяна в основното досие на активното вещество. Подпис от името на притежателя на основното досие на активното вещество [Име и адрес] [Подпис]______________ *1 Въвеждане на ново основно досие на активно вещество от новпроизводител на активно вещество.
Приложение № 3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "б"
Модул 2: Резюмета на данните в модули 3, 4 и 5 Този модул има за цел да обобщи химико-фармацевтичните и биологичнитеданни, неклиничните и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 отдосието за разрешаване за употреба на лекарствения продукт. Той съдържадокладите/прегледите, посочени в чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ. Трябва да бъдатразгледани и анализирани критичните въпроси. Трябва да бъдат представенифактологични резюмета, както и данни в табличен формат. В тези доклади севключват препратки към данните в табличен формат или към информацията, коятосе съдържа съответно в самата документация в модул 3 на досието(химико-фармацевтична и биологична документация), модул 4 (доклади отнеклинични изпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания). Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съответствие сформата, съдържанието и системата за номериране, посочени в "Бележки къмзаявителите" (Notice to Аpplicants), том 2. Прегледите и резюметата трябва даотговарят на основните принципи и изисквания, изложени по-долу: 2.1. Общо съдържание Модул 2 включва съдържание на научната документация, представена вмодули от 2 до 5 включително. 2.2. Увод Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие ипредлаганата клинична употреба на продукта, за който се иска разрешение заупотреба. 2.3. Общо резюме на качеството В общото резюме на качеството се представя преглед нахимико-фармацевтичните и биологичните данни. Следва да се наблегне на ключовите критични параметри и въпроси,свързани с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следванисъответните ръководства, се представя и съответната аргументация. Тозидокумент следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представенив модул 3. Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени сизискванията, изложени в "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants),том 2В. 2.4. Преглед на неклиничните данни В този преглед се оценява цялостно и критично неклиничната оценка налекарствения продукт, извършена чрез изпитвания върху животни и/или in vitro.Трябва да се вземат предвид съществуващите ръководства за провеждането наизпитвания. В прегледа трябва да се включат обсъждане и обосновка настратегията на изпитванията, както и на отклоненията от съответнитеръководства и спазването на Добрата лабораторна практика при проведенитеизпитвания. С изключение на биологичните лекарствени продукти следва да севключи оценка на примесите и разпадните продукти, както и на технитепотенциални фармакологични и токсикологични ефекти. Трябва да се обсъдятпоследиците от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и профила напримесите между веществото, което е използвано при неклиничните изпитвания, ипродукта, който се планира да бъде пуснат на пазара. При биологични лекарствени продукти трябва да се направи оценка насравнимостта на материала, използван в неклиничните изпитвания, в клиничнитеизпитвания и лекарствения продукт, който се планира да бъде пуснат на пазара. За всяко ново помощно вещество се изисква оценка на неговатабезопасност. В случай че вместо проведени от заявителя изпитвания е ползванапубликувана научна литература, това трябва да бъде обосновано, като бъдатобсъдени дизайнът на изпитванията и наличието на информация за качеството напартидите лекарствено вещество, използвано при тези изпитвания. Трябва да се определят характеристиките на лекарствения продукт,установени при неклиничните изпитвания, и да се обсъди значението нарезултатите относно безопасността на лекарствения продукт във връзка спредвидената клинична употреба при хора. 2.5. Преглед на клиничните данни Този преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничнитеданни, включени в клиничното резюме и в модул 5 на досието. Трябва да бъдепредставен подходът при клиничното разработване на лекарствения продукт,включително дизайнът на критичните изпитвания, решенията по отношение наизпитванията и провеждането им. Трябва да се представи кратък преглед на резултатите от клиничнитеизпитвания, включително важните ограничения при клиничното разработване,както и оценка на ползите и рисковете, основана на заключенията от клиничнитеизпитвания. Изисква се интерпретация относно начина, по който данните заефикасност и безопасност подкрепят предложената доза и заявените показания,както и оценка на това, как чрез кратката характеристика на продукта и другиподходи ще се оптимизират ползите и ще се ограничат рисковете. Прегледът на клиничните данни трябва да представи кратко обсъждане иинтерпретация на клиничните данни в досието заедно с всякаква другасъществена информация (например данни от изпитвания върху животни илиособености в качеството на продукта, които могат да имат клинично значение). Трябва да се разгледат и оценят възникналите при разработването въпросивъв връзка с ефикасността и безопасността, както и нерешените въпроси, катосе опишат и планове за решаването им. Следва да се обяснят основанията за важните и необичайните аспекти винформацията за употреба на продукта. 2.6. Резюме на неклиничните данни Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсикологичнитеизпитвания, проведени върху животни/in vitro, трябва да се представят катофактологични писмени резюмета и резюмета в табличен вид в следния ред: 2.6.1. Увод 2.6.2. Писмено резюме на фармакологичните данни 2.6.3. Резюме в табличен формат на фармакологичните данни 2.6.4. Писмено резюме на фармакокинетичните данни 2.6.5. Резюме в табличен формат на фармакокинетичните данни 2.6.6. Писмено резюме на токсикологичните данни 2.6.7. Резюме в табличен формат на токсикологичните данни Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени сизискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В. 2.7. Резюме на клиничните данни Представя се подробно фактологично резюме на клиничната информацияотносно лекарствения продукт, включена в модул 5 на досието. Резюмето включварезултатите от всички биофармацевтични и клинично фармакологични изпитвания,както и от изпитванията за клинична ефикасност и безопасност. Изисква се икратък обзор на отделните изпитвания. Резюмираната клинична информация се представя в следния ред: 2.7.1. Биофармацевтично резюме и съответните аналитични методи 2.7.2. Резюме на клинично фармакологичните изпитвания 2.7.3. Резюме на клиничната ефикасност 2.7.4. Резюме на клиничната безопасност 2.7.5. Кратки обзори на отделните изпитвания Формата и съдържанието на резюмето трябва да бъдат съобразени сизискванията на "Бележки към заявителите" (Notice to Applicants), том 2В.
Приложение № 4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"
Модул 3: Химико-фармацевтична и биологична документация за лекарственипродукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва: 3.1. Съдържание на модул 3 3.2. Данни 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.1. Обща информация 3.2.S.1.1. Номенклатура 3.2.S.1.2. Структура 3.2.S.1.3. Общи свойства 3.2.S.2. Производство 3.2.S.2.1. Производител(и) 3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството 3.2.S.2.3. Контрол на материалите 3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти 3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес 3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес 3.2.S.3. Охарактеризиране 3.2.S.3.1. Структура и други характеристики 3.2.S.3.2. Примеси 3.2.S.4. Контрол на активното вещество 3.2.S.4.1. Спецификация 3.2.S.4.2. Аналитични методики 3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.S.4.4. Анализ на партиди 3.2.S.4.5. Обосноваване на спецификацията 3.2.S.5. Стандартни вещества или сравнителни материали 3.2.S.6. Система опаковка-затваряне 3.2.S.7. Стабилност 3.2.S.7.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение 3.2.S.7.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване заупотреба/регистрация и задължения, свързани със стабилността 3.2.S.7.3. Данни за стабилност 3.2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване 3.2.Р.2.1. Съставки на лекарствения продукт 3.2.Р.2.1.1. Активно вещество 3.2.Р.2.1.2. Помощни вещества 3.2.Р.2.2. Лекарствен продукт 3.2.Р.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт 3.2.Р.2.2.2. Излишъци 3.2.Р.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства 3.2.Р.2.3. Разработване на производствения процес 3.2.Р.2.4. Система опаковка-затваряне 3.2.Р.2.5. Микробиологични особености 3.2.Р.2.6. Съвместимост 3.2.Р.3. Производство 3.2.Р.3.1. Производител(и) 3.2.Р.3.2. Производствена рецепта 3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти 3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес 3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества 3.2.Р.4.1. Спецификации 3.2.Р.4.2. Аналитични методики 3.2.Р.4.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.4.4. Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.4.5. Помощни вещества от човешки или животински произход 3.2.Р.4.6. Нови помощни вещества 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт 3.2.Р.5.1. Спецификация(и) 3.2.Р.5.2. Аналитични методики 3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.4. Анализ на партиди 3.2.Р.5.5. Охарактеризиране на примеси 3.2.Р.5.6. Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали 3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне 3.2.Р.8. Стабилност 3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение 3.2.Р.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването заупотреба/регистрацията и задължения във връзка със стабилността 3.2.Р.8.3. Данни за стабилност 3.2.А. Приложения 3.2.А.1. Помещения и оборудване 3.2.А.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти 3.2.А.3. Помощни вещества 3.2.R. Регионална информация 3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарственияпродукт 3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от крайния продукт) 3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие 3.2.R.4. Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес напроизводство се използват материали от животински и/или човешки произход 3.3. Библиография
II. Основни принципи и изисквания
1. Представените химични, фармацевтични и биологични данни за активнитевещества и за крайния лекарствен продукт трябва да обхващат цялата същественаинформация относно разработването, производствения процес, охарактеризиранетои свойствата, действията и изискванията за контрол на качеството и застабилността, както и описание на състава и формата на предлагане на крайниялекарствен продукт.
2. Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - заактивните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт. Когатолекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, в част 3.2.Sсе представя пълна информация за всяко активно вещество поотделно.
3. В този модул се представя подробна информация за изходните материалии суровините, използвани по време на производството на активните вещества, иза помощните вещества, включени в производствената рецепта на крайниялекарствен продукт.
4. Всички процедури и методи, използвани за производството и контрола наактивните вещества и крайния лекарствен продукт, се описват достатъчноподробно, така че да могат да бъдат възпроизведени при контролнитеизпитвания, провеждани по искане на Изпълнителната агенция по лекарствата.Всички методики за изпитване трябва да съответстват на актуалното състояниена научния прогрес и трябва да са валидирани. Представят се и резултатите отпроучванията във връзка с валидирането. При методики за изпитване, включени вЕвропейската фармакопея, описанието на методиката се замества с точнотопосочване в съответната монография или обща глава на фармакопеята, ако тамметодиката е описана достатъчно подробно.
5. Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всичкивещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. За другитевещества всяка държава членка може да изисква спазване на националната сифармакопея. Когато даден материал, включен в Европейската фармакопея или въвфармакопея на държава членка, е произведен по начин, вследствие на който евъзможно да съдържа примеси, които не се контролират в монографията нафармакопеята, тези примеси и максималните им допустими граници трябва да сеобявят и трябва да се опише подходяща методика за изпитването им. В случаите,когато спецификация, съдържаща се в монография на Европейската фармакопея иливъв фармакопеята на държава членка, може да се окаже недостатъчна заосигуряване на качеството на веществото, Изпълнителната агенция полекарствата може да изиска от притежателя на разрешението за употребапо-подходящи спецификации. При аналитични методики, включени в Европейската фармакопея, описаниетовъв всеки раздел може да бъде заменено с точното им посочване в съответнатамонография(и) или обща(и) глава(и) на фармакопеята, ако там методиките саописани достатъчно подробно.
6. В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощновещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопея надържава членка, би могло да се приеме съответствие с монография отфармакопеята на трета държава. В такива случаи заявителят представя копие отмонографията, придружено с превод, ако е необходим, и валидиране нааналитичните методики, съдържащи се в монографията.
7. Когато за активно вещество, изходен материал, суровина или помощновещество има актуален Сертификат за съответствие на монография наЕвропейската фармакопея, издаден от Европейския директорат по качество налекарствата, заявителят трябва да го представи в съответния раздел на тозимодул на досието. Тези сертификати заместват данните в съответните раздели намодул 3 от досието, ако производителят на съответния материал писмено еуверил заявителя, че производственият процес не е променян след издаване насертификата за съответствие. В случай че сертификатът за съответствие съдържатвърде малко информация (напр. за стабилността), може да е необходимо вдосието да бъде представена допълнителна информация. Когато се използвасертификат за съответствие за стерилно активно вещество, в досието трябва дабъдат включени данни за процеса за стерилизация, използван при производствотому, и съответното валидиране на процеса.
8. За добре определено активно вещество подробното описание напроизводствения процес, описанието на контрола на качеството по време напроизводство и валидирането на процесите могат да бъдат представени вИзпълнителната агенция по лекарствата директно от производителя на активнотовещество в отделен документ (основно досие на активното вещество, ASMF). Втакъв случай производителят трябва да предостави на заявителя на лекарственияпродукт всички данни, които може да са необходими на последния, за да поемеотговорността за лекарствения продукт. В раздел 3.2.S на досието заявителяттрябва да представи копие от най-новата версия на отворената част наосновното досие на активното вещество, като тя трябва да е идентична с тази,представена в Изпълнителната агенция по лекарствата от производителя наактивното вещество. Производителят трябва да е потвърдил писмено назаявителя, че гарантира постоянство на качеството на партидите и няма дапроменя производствения процес и спецификациите, без да уведоми заявителя. Запромяна се представя заявление в Изпълнителната агенция по лекарствата,заедно със съответните документи и данни.
9. В случай че се използват материали, произхождащи от преживни животни,на всеки етап от производствения процес заявителят трябва да докажесъответствието на използваните материали с актуалното "Ръководство относносвеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животинскиспонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти за хуманната иветеринарна медицина", публикувано от Европейската комисия в "Официаленвестник" на Европейския съюз. Доказването на съответствие с гореспоменатоторъководство може да се извърши или като се представи (за предпочитане)съответният Сертификат за съответствие на монография на Европейскатафармакопея относно спонгиформните енцефалопатии, издаден от Европейскиядиректорат по качество на лекарствата, или като се представят научни данни запотвърждаване на съответствието.
10. За странични агенти се представя информация, в която се оценяварискът по отношение на потенциално замърсяване със странични агенти (вирусиили други) съгласно съответните ръководства и съответните общи глави и общамонография на Европейската фармакопея.
11. Цялата специална апаратура и оборудване, които могат да се използватна който и да е етап от производствения процес и при контрола на лекарственияпродукт, се описват достатъчно подробно.
12. В случай че лекарственият продукт съдържа медицински изделия, ако еприложимо, се представя СЕ маркировката, изискваща се за медицинските изделиясъгласно законодателството на Европейската общност.
13. До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името наактивното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговиятпроизводител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват името налекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответната лекарственаформа. До името на раздел 3.2.А.1 в скоби се посочват името на продукта ипроизводителят, за които се отнасят данните. Раздел 3.2.А.1 се изисква самоза биологични продукти. До името на раздел 3.2.А.2 се посочват името напродукта, лекарствената форма и производителят. В модул 3 на досието специално внимание се отделя на следните елементи: 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.1. Обща информация 3.2.S.1.1. Номенклатура Информацията относно номенклатурата на активното вещество включвапрепоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (в Европейскатафармакопея или, ако в нея няма-в друга фармакопея), химично име/имена; фирменили лабораторен код; други непатентни имена; регистрационен номер съгласноChemical Abstract service (CAS №). 3.2.S.1.2. Структура Представят се съответната структурна формула, включително относителна иабсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителна молекулнамаса. 3.2.S.1.3. Общи свойства Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства на активнотовещество, напр. външен вид, цвят, физично състояние, полиморфизъм,разтворимост, профили на разтваряне, pH и pKa, точки на топене и/или кипене,хигроскопичност и др., включително биологичната активност при биологичнилекарствени продукти. 3.2.S.2. Производство Описанието на производствения процес на активното вещество представязадължението, което поема заявителят по отношение на производството наактивното вещество. За да се опишат адекватно производственият процес инеговият контрол, следва да се представи подходяща информация съгласноръководствата, публикувани от Европейската агенция по лекарствата. В случай,че наличието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно,съответният материал се използва само ако по-нататъшната обработка впроизводствения процес осигурява елиминирането и/или инактивирането им, коетотрябва да е валидирано. 3.2.S.2.1. Производител(и) Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител,включително на подизпълнителите, както и на всяко място на производство илимясто, на коeто се извършват производство и изпитвания. 3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството 3.2.S.2.3. Контрол на материалите Всички материали, необходими за производството на активното вещество(напр. суровини, изходни материали, разтворители, реактиви, катализатори),трябва да са изброени, като е посочено мястото на всеки материал впроизводствения процес и е представена информация относно качеството иконтрола на тези материали. Трябва да бъде представена информация, показваща,че материалите отговарят на стандарти, съответстващи на предназначението им. За биологични лекарствени продукти се прилагат следните допълнителниизисквания: Описват се и се документират произходът и историята на изходнитематериали. Заявителят следва да покаже, че активното вещество отговаря наактуалното "ръководство относно свеждане до минимум на риска от предаване напричинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарственипродукти", публикувано от Европейската комисия в "Официален вестник" наЕвропейския съюз. Когато се използват клетъчни банки, трябва да бъде показано, чехарактеристиките на клетките са останали непроменени след броясубкултивирания, използвани за производството, както и при по-голям отизползвания брой субкултивирания. Посевните материали, клетъчните банки, сборните плазма или серум идругите материали от биологичен произход, а доколкото е възможно, иматериалите, от които те се получават, трябва да се изпитват за страничниагенти. Ако наличието на потенциално патогенни странични агенти не може да бъдепредотвратено, съответният материал може да се използва само акопо-нататъшната обработка осигурява елиминирането и/или инактивирането им,което трябва да е валидирано. Винаги когато е възможно, производството на ваксини се основава насистема от посевни серии и на установени клетъчни банки. За бактериалните ивирусните ваксини характеристиките на инфекциозния агент трябва да седоказват на посевния материал. При живите ваксини освен това трябва да седокаже стабилността на атенюирането на посевния материал; ако товадоказателство не е достатъчно, атенюирането трябва да се доказва и на етапана производство. За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма,произходът, критериите и процедурите за събиране, транспортиране и съхранениена изходния материал трябва да бъдат описани и документирани в съответствие сизискванията, описани в приложение № 4.1. Трябва да бъдат описани производствените помещения и оборудване. 3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти Трябва да се представят изпитванията със съответните критерии заприемане (с обосновка, включително експериментални данни), които се провеждатна всеки критичен етап на производствения процес, за да се осигури контрол напроцеса. Представя се информация относно качеството и контрола на междиннитепродукти. 3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес Включва се информация от изпитвания за валидиране и/или оценка напроцеса. Задължително се включват данните от изпитванията за валидиране и/илиоценка на асептичното производство и стерилизацията. Данните от валидирането и оценката на отстраняването и/илиинактивирането на вируси се представят в приложение 3.2.А.2 на модул 3. 3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес Представя се описание и обсъждане на значителните промени напроизводствения процес и/или на мястото на производство на активнотовещество, направени по време на разработването (т.е. отнасящи се до активнотовещество, използвано за производство на партидите за неклиничните иклиничните изпитвания, при увеличаване капацитета на процесите, запроизводство на пилотните и, ако има такива, на партидите с предлаганатапроизводствена големина). 3.2.S.3. Охарактеризиране 3.2.S.3.1. Структура и други характеристики Представят се данни за структурата и други характеристики на активнотовещество. Трябва да бъде представено потвърждение на структурата на активнотовещество въз основа напр. на пътя на синтез и физикохимични и/илиимунохимични и/или биологични методи. 3.2.S.3.2. Примеси Примесите трябва да бъдат обявени, идентифицирани и квалифициранисъгласно изискванията на съответните монографии и общи глави на Европейскатафармакопея. Описват се потенциалните примеси, произлизащи от начина насинтез, и потенциалните примеси, които могат да се получат припроизводството, пречистването и съхранението, включително разпаднитепродукти, както и аналитичните методики за изпитването им. 3.2.S.4. Контрол на активното вещество 3.2.S.4.1. Спецификация Представя се спецификацията на заявителя за рутинен контрол на активнотовещество. 3.2.S.4.2. Аналитични методики Представят се аналитичните методики на заявителя за изпитване наактивното вещество. 3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики Представя се информация за валидирането на аналитичните методики заизпитване на активното вещество, включително експериментални данни. 3.2.S.4.4. Анализ на партиди Представят се резултатите от контрола, проведен върху отделни партиди, иописание на съответните партиди (дата и място на производство, големина напартидите и предназначението им, включително за предклинични и клиничниизпитвания). 3.2.S.4.5. Обосноваване на спецификацията Обосновава се изборът на спецификацията на активното вещество. 3.2.S.5. Стандартни вещества или сравнителни материали Сравнителните препарати и стандартните вещества се посочват и описватподробно. Където е приложимо, се използват химичните и биологичнитесравнителни материали на Европейската фармакопея. 3.2.S.6. Система опаковка-затваряне Представя се описание на системата от опаковката и нейното затваряне,както и техните спецификации. 3.2.S.7. Стабилност 3.2.S.7.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Трябва да се обобщят видовете проведени изпитвания, използванитепротоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочват условиятаза съхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване,или срокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията застабилност. 3.2.S.7.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаването заупотреба/регистрацията и задължения, свързани със стабилността 3.2.S.7.3. Данни за стабилност В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията застабилност, включително информация за аналитичните методики, използвани заполучаване на данните, както и валидирането на тези методики. 3. 2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав.Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всичкисъставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество за единица, кактои функциите на съставките: а) активните вещества; б) съставките на помощните вещества, независимо от тяхното естество иизползваното количество, включително оцветителите, консервантите, адювантите,стабилизаторите, сгъстителите, емулгаторите, подобряващите вкуса и ароматавещества и др.; в) съставките от външното покритие на лекарствени продукти,предназначени да бъдат погълнати или приложени по друг начин на пациента(твърди, меки и ректални капсули, обвити и филмирани таблетки и др.); г) освен тези данни се представят и съответни данни за вида наопаковката и където е необходимо, начинът на нейното затваряне, заедно сданни за изделията, с които лекарственият продукт ще се използва или прилагаи които ще се доставят с лекарствения продукт.
Съставките на лекарствените продукти се обявяват по следния начин: а) веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не савключени там, в националната фармакопея на някоя от държавите членки - чреззаглавието на въпросната фармакопейна монография с посочване на фармакопеята; б) останалите вещества - чрез международното непатентно име (INN),препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова - точнотонаучно обозначение; веществата, които нямат международно непатентно име илиточно научно обозначение, се описват чрез посочване как и от какво сапроизведени, допълнено, ако е необходимо, с други важни подробности; в) оцветителите - чрез "Е" кода за съответното вещество, посочен вприложение № 7 на Наредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване надобавки в храните (ДВ, бр. 44 от 2002 г.). В зависимост от лекарствената форма количеството на всяко активновещество в крайния лекарствен продукт се посочва чрез масата или броя единицибиологична активност, изразени за дозова единица или за единица маса илиобем. Активните вещества, които са включени под формата на съединения илипроизводни, се изразяват количествено чрез масата на съответното съединениеили производно (напр. сол, естер), и ако е уместно - чрез масата наактивната(ите) част(и) на молекулата (напр. база, киселина). За лекарствени продукти, съдържащи активно вещество, което за първи пъте предмет на заявление за разрешаване за употреба на територията на която ида е от държавите членки, количественото съдържание на активното вещество,ако то e сол или хидрат, трябва да бъде изразявано чрез масата наактивната(ите) част(и) на молекулата. За едно и също активно веществоколичественото му съдържание във всички лекарствени продукти, получаващивпоследствие разрешение за употреба в някоя от държавите членки, трябва дабъде изразено по същия начин както при първия разрешен продукт. Единиците за биологична активност се използват за вещества, които немогат да бъдат химично дефинирани. Когато Световната здравна организация еопределила международна единица за биологична активност, се използва тазиединица. Когато не е определена международна единица за биологична активност,единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да даватеднозначна информация за активността на веществата, като ако е приложимо, сеизползват единиците на Европейската фармакопея. 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване Този раздел трябва да съдържа информация относно изследванията заразработване, проведени, за да се установи, че cъставът, лекарствената форма,производствената рецепта, производственият процес, системата от опаковката инейното затваряне, микробиологичните характеристики и указанията за употребаса подходящи за планираното приложение, посочено в документацията къмзаявлението за разрешаване за употреба. Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от рутиннитеконтролни изпитвания, които се извършват съгласно спецификациите. Определятсе и се описват критичните параметри на производствената рецепта иособеностите на производствения процес, които може да повлияят навъзпроизводимостта на партидите, действието на лекарствения продукт инеговото качество. Когато е подходящо, се дават препратки към допълнителниподкрепящи данни в съответните части от модул 4 (доклади от неклиничниизпитвания) и модул 5 (доклади от клинични изпитвания) на документацията къмзаявлението за разрешаване за употреба. 3.2.Р.2.1. Съставки на лекарствения продукт 3.2.Р.2.1.1. Активно вещество Представя се документация за съвместимостта на активното вещество спомощните вещества, както и основните физикохимични характеристики наактивното вещество (напр. съдържание на вода, разтворимост, разпределяне поголемина на частиците, полиморфизъм и др.), които са от значение задействието на крайния лекарствен продукт, а ако продуктът съдържа няколкоактивни вещества - и съвместимостта между различните активни вещества. 3.2.Р.2.1.2. Помощни вещества Обосновава се изборът на помощните вещества, особено по отношение наконцентрацията им и характеристиките, които могат да окажат влияние върхудействието на лекарствения продукт в съответствие с изпълняваните от тяхфункции. 3.2.Р.2.2. Лекарствен продукт 3.2.Р.2.2.1. Разработване на лекарствения продукт Описва се разработването на крайния продукт, като се вземат предвидпредложеният път на въвеждане и употребата. 3.2.Р.2.2.2. Излишъци Обосновават се всички излишъци в производствената(ите) рецепта(и). 3.2.Р.2.2.3. Физикохимични и биологични свойства Разглеждат се всички физикохимични и биологични параметри, които иматотношение към действието на крайния продукт. 3.2.Р.2.3. Разработване на производствения процес Обсъжда се изборът и оптимизирането на производствения процес, както иразличията между производствения(ите) процес(и), които са използвани запроизводството на партидите за основните клинични изпитвания, и процеса,който се използва за производството на предлагания краен лекарствен продукт. 3.2.Р.2.4. Система опаковка-затваряне Представя се информация за пригодността на системата от опаковката инейното затваряне по отношение на съхранението, транспортирането и употребатана лекарствения продукт. Взема се предвид и възможното взаимодействие междулекарствения продукт и опаковката. 3.2.Р.2.5. Микробиологични особености Микробиологичните параметри на лекарствена форма при нестерилни истерилни продукти трябва да са в съответствие с Европейската фармакопея и даса документирани съгласно нейните предписания. Трябва да бъдат разгледани микробиологичните особености на лекарственатаформа и изборът и ефикасността на консервиращата система при продукти,съдържащи антимикробни консерванти. При стерилни продукти трябва да се обсъдипригодността на системата от опаковката и нейното затваряне да предотвратявамикробно замърсяване. 3.2.Р.2.6. Съвместимост Представя се информация за съвместимостта на крайния лекарствен продуктс разтворителя (ите), разредителя(ите) или дозиращите изделия, подкрепящаинформацията за продукта. 3.2.P.3. Производство 3.2.Р.3.1. Производител(и) Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител,включително подизпълнителите, както и всички места на производство или места,на които се извършват производство и изпитвания. 3.2.Р.3.2. Производствена рецепта Представя се производствената рецепта, съдържаща списък на всичкисъставки, които се използват в производствения процес на лекарствената форма,техните количества за партида, включително излишъците, и препратка къмстандартите за тяхното качество. 3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството Описанието на начина на производство трябва да е представено така, че дадава в достатъчна степен информация за естеството на операциите и да включванай-малко следното: а) посочват се различните етапи от производството, включително контролътна процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направиоценка дали използваните за производството на лекарствената форма процесибиха могли да доведат до неблагоприятна промяна в съставките на продукта; б) при непрекъснат производствен процес се представя пълна информацияотносно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайниялекарствен продукт; в) за стерилните лекарствени продукти - подробни данни относно процесана стерилизация и/или използваните асептични процедури. 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които сепровеждат на междинен етап от производствения процес, за да се осигурипостоянство при производството. Тези изпитвания са необходими за проверка на съответствието налекарствения продукт с производствената рецепта, в случай че заявителят поизключение предлага аналитичен метод за изпитване на крайния лекарственпродукт, който не включва количествено определяне на всички активни вещества(или на всички съставки на помощните вещества, които подлежат на същитеизисквания като активните вещества). Същото се отнася за случаите, в коитоконтролът на качеството на крайния лекарствен продукт включва по необходимостконтролните изпитвания по време на производството, особено когатолекарственият продукт е дефиниран главно чрез начина си на производство. 3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания завалидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса напроизводство, особено когато се използва нестандартен метод на производство. 3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества Изброяват се всички материали, необходими за производството на помощнитевещества, като се посочва мястото на всеки материал в производствения процес.Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят наподходящи стандарти с оглед на предназначението им. Оцветителите при всички случаи трябва да отговарят на изискванията наНаредба № 8 от 2002 г. за изискванията към използване на добавки в храните. 3.2.Р.4.1. Спецификации За всяко помощно вещество се представят подробни спецификации. 3.2.Р.4.2. Аналитични методики Аналитичните методики се описват. 3.2.Р.4.3. Валидиране на аналитичните методики Представя се информация за валидирането на аналитичните методики,използвани за изпитване на помощните вещества, включително експерименталниданни. 3.2.Р.4.4. Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.4.5. Помощни вещества с човешки или животински произход
Трябва да бъде представена информация относно странични агенти (подробнаинформация се представя в приложение 3.2.А.2 на модул 3) По отношение на специалните мерки за предотвратяване предаването наживотински спонгиформни енцефалопатии заявителят трябва да представидоказателства, включително и за помощните вещества, че лекарственият продукте произведен в съответствие с актуалното "Ръководство относно свеждане доминимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформниенцефалопатии чрез лекарствени продукти", публикувано от Европейската комисияв "Официален вестник" на Европейския съюз. Доказването на съответствие с горепосоченото ръководство може да сепостигне или чрез представяне на Сертификат за съответствие на монографиятана Европейската фармакопея относно спонгиформните енцефалопатии (запредпочитане), или чрез представяне на научни данни в потвърждение насъответствието. 3.2.Р.4.6. Нови помощни вещества За всяко помощно вещество, което се използва за пръв път в лекарственпродукт или чрез нов път на въвеждане, се представя документация, коятосъдържа подробната химична, фармацевтична и биологична информация завеществото, включително подробни данни за производството, охарактеризиранетои контрола с препратки към съответните данни за безопасност (неклинични иклинични). Тази документация се изготвя, като се спазва форматът, описан вчаст 3.2.S за активното вещество. Подробната информация се представя в приложение 3.2.А.3 на модул 3. Информацията за новото помощно вещество може да се представи катосамостоятелен документ. Когато заявителят е различен от производителя насъответното ново помощно вещество, този документ следва да бъде предоставенна заявителя за представяне на компетентния орган (Изпълнителната агенция полекарствата). Включват се препратки към модул 4 от досието, където се представядопълнителна информация относно изпитванията за токсичност, проведени сновото помощно вещество. Данните от клиничните изпитвания се представят в модул 5. 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт За контрола на крайния лекарствен продукт партида от лекарствен продукте количеството, състоящо се от всички единици на лекарствената форма, коитоса произведени от едно и също изходно количество материал и са били подложенина една и съща серия от производствени и/или стерилизационни операции, или вслучаите на непрекъснат производствен процес - всички единици, произведени заопределен период от време. Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното веществов крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ±5 процента по време напроизводството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение. В изброените по-долу раздели се представя подробна информация заспецификациите (за освобождаване и за срока на годност), обосноваване наизбора им, методите за анализ и тяхното валидиране. 3.2.Р.5.1. Спецификация(и) Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност налекарствения продукт. 3.2.Р.5.2. Аналитични методики 3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.4. Анализ на партиди Представят се резултатите от анализ на партиди и описание на съответнитепартиди. 3.2.Р.5.5. Охарактеризиране на примеси 3.2.Р.5.6. Обосноваване на спецификациите 3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали Препаратите за сравнение и стандартите, които се използват за изпитванена крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, ако не саописани в раздел 3.2.S.5. 3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включителноидентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка, и сепредставят спецификациите им. Спецификациите трябва да включват описание,идентификация и критични размери, където е уместно. Където е подходящо, севключват нефармакопейни методи със съответното валидиране. За компонентите на вторичната опаковка, които не изпълняват определенифункции, се представя само кратко описание. За компонентите на вторичнатаопаковка, които изпълняват определени функции, се представя допълнителнаинформация. 3.2.Р.8. Стабилност 3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи ирезултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложение засрок на годност и условия за съхранение, включително на насипния продукт,след отваряне, след разтваряне/разреждане/суспендиране (където е приложимо),обосновано с резултати от изпитванията за стабилност. 3.2.Р.8.2. Протокол за изпитване за стабилност след разрешаване заупотреба/регистрация и задължения във връзка със стабилността 3.2.Р.8.3. Данни за стабилност В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията застабилност, включително информация относно аналитичните методики, използваниза получаване на данните, и валидирането на тези методики; при ваксини,когато е необходимо, се представят данни за кумулативната им стабилност, т.е.данни за стабилност на партиди краен продукт, при производството на които саизползвани изходни материали, активни вещества и междинни продукти, които навсеки етап са съхранявани за максималния предложен срок. 3.2.А. Приложения 3.2.А.1. Помещения и оборудване Това приложение се представя само при биологични лекарствени продукти исъдържа: а) диаграма, представяща производствената последователност, включителнодвижението на суровините, персонала, отпадъците и междинните продукти към иот производствените зони. Следва да бъде представена информация и за зоните ипомещенията в съседство с производствените, които може да са от значение заосигуряване качеството на продукта; б) информация за всички други продукти (одобрени или в процес наразработване), които се произвеждат или обработват в същите зони и помещениякато продукта, за който се отнася заявлението за разрешаване за употреба; в) обобщено описание на оборудването, влизащо в контакт с продукта, инеговата употреба (дали се използва и за други цели или единствено за тозипродукт); информация за подготовката, почистването, стерилизацията исъхранението на посоченото оборудване и материали; г) информация за процедурите (напр. почистване и планиране напроизводствения график) и конструктивните характеристики на помещенията исъоръженията (напр. класификация на зоните) за предотвратяване на замърсяванеи кръстосано замърсяване на зоните и оборудването, където се извършватдействия за приготвяне на клетъчни банки и производство на продукт. 3.2.A.2. Оценка на безопасността във връзка със странични агенти В този раздел се представя информация и оценка на риска по отношение напотенциално замърсяване със странични агенти. 3.2.А.3. Помощни вещества 3.2.R. Регионална информация 3.2.R.1. Схема за валидиране на производствения процес на лекарственияпродукт 3.2.R.2. Медицински изделия (представляващи част от лекарственияпродукт) 3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие на монографии на Европейскатафармакопея - за химична чистота и микробиологично качество, за стерилниактивни вещества, за растителни вещества и препарати, TSE и комбиниранисертификати за съответствие, в зависимост от случая. 3.2.R.4. Лекарствени продукти, които съдържат или в чийто процес напроизводство се използват материали от животински и/или човешки произход За всички заявления трябва да се попълни таблица А - "Материали отживотински произход, попадащи в обхвата на ръководството относно свеждане доминимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформниенцефалопатии чрез лекарствени продукти". Трябва да бъдат приложени наличните TSE-сертификати за съответствие. За материали от животински произход, които не попадат в обхвата наръководството относно свеждане до минимум на риска от предаване напричинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарственипродукти, се попълва таблица В - "Други материали от животински произход". В случай, че лекарственият продукт съдържа или при производството му сеизползват материали от човешки произход, се попълва таблица С - "Албумин идруги материали, получени от човешки тъкани". 3.3. Библиография Представя се основната цитирана литература.
Таблица А: Материали от животински произход, попадащи в обхвата на ръководството за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти1 за хуманната и ветеринарната медицина? ?
Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)? ?
Заявител:? ?
Дата на попълване на таблицата:? ?
Име на материала:? ?
Име и адрес на производителя2? ?
Вид животни и тъкан, от които се получава материалът? ?
Страна на произход на животните, от които е получен материалът? ?
Има ли TSE-сертификат за съответствие3 за материала от животински произход? (№ и дата на сертификата, прилага се копие от него)? ?
Употре-
ба на ма-
териала? ?
като активно вещество? ?
като помощно вещество? ?
като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват при рутинното производство? ?
като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на нови първични клетъчни банки4? ?
като реагент/съставка на хранителна среда, които се използват за получаване на работни клетъчни банки? ?
изходен материал, използван при производството на активни вещества? ?
изходен материал, използван при производството на помощно вещество? ?
друга (да се опише)? ?
1 Актуалната към момента на подаване на заявлението версия на ръководството.? ?
2 Трябва да се отбележи производителят, а не доставчикът на материала от животински произход. За еднакъв материал, произведен от различни производители, за всеки производител се използва отделна колона.? ?
3 Производителите на материали от животински произход могат да представят досие в Европейската фармакопея, за да получат Сертификат за съответствие на монографията “Продукти с риск за предаване на животински спонгиформни енцефалопатии”.? ?
4 Материалите от преживни животни, използвани при получаването на съществуващи първични клетъчни банки, трябва да се включат в таблица В.? ?
Таблица В: Други материали от животински произход1? ?
Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)? ?
Заявител:? ?
Дата на попълване на таблицата:? ?
Име на материала:? ?
Име и адрес на производителя? ?
Вид животни и тъкан, от които се получава материалът? ?
Страна на произход на животните, от които е получен материалът? ?
Употре-
ба на ма-
териала? ?
като активно вещество? ?
като реагент/съставка на хранителна среда, използвани при рутинното производство
като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на първични клетъчни банки2
като реагент/съставка на хранителна среда, използвани за получаване на работни клетъчни банки? ?
изходен материал, използван при производството на активни вещества? ?
като помощно вещество? ?
изходен материал, използван при производството на помощно вещество? ?
друга (да се опише)? ?
1 Материали, които не попадат в обхвата на актуалното ръководство за свеждане до минимум на риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии чрез лекарствени продукти.? ?
2 В тази таблица трябва да се включат и материалите от преживни животни, използвани при получаване на съществуващи първични клетъчни банки.? ?
Таблица С: Албумин и други материали, получени от човешки тъкани? ?
Лекарствен продукт: (Свободно избрано име/INN)? ?
Заявител:? ?
Дата на попълване на таблицата:? ?
Име на материала:? ?
Доставчик? ?
Тъкан, от която се получава материалът? ?
Страна(и), в която е извършено взимането на донорския материал? ?
Има ли материалът разрешение за употреба?? ?
Ако има, се отбелязва държавата членка и № на разрешението за употреба? ?
Употре-? ?
като активни вещества? ?
ба на ма-? ?
като помощно вещество? ?
териала? ?
като реагент/съставка на хранителна среда? ?
друга (да се опише)? ?
Приложение № 4.1 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"
Специфични изисквания към модул 3 за лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма За лекарствените продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма,изискванията към досието, споменати в "Информация, свързана с изходнитесуровини и материали" по отношение на изходни материали, получени от човешкакръв или човешка плазма, може да бъде заместена от т.нар. основно досие наплазма (Plasma Master File), одобрено в съответствие с тази част. А) Основни принципи:
За целите на това приложение:
1. Всеки център или институт за фракциониране/преработка на плазматрябва да създаде и поддържа в актуален вид набор с подробна информация поотношение на основното досие на плазмата.
2. Основното досие на плазмата трябва да се представя на Европейскатаагенция по лекарствата или на регулаторните органи от заявителя заразрешаване за употреба или от притежателя на разрешението за употреба.Където заявителят или притежателят на разрешението за употреба се различаватот притежателя на основното досие на плазмата, същото трябва да бъдепредоставено на разположение на заявителя или притежателя на разрешението заупотреба за представяне пред регулаторните органи. Във всеки случайзаявителят или притежателят на разрешението за употреба носят отговорносттаза лекарствения продукт.
3. Регулаторният орган, оценяващ разрешението за употреба, следва даизчака издаването на сертификат от Европейската агенция по лекарствата, предида вземе решение по конкретното заявление.
4. Всяко досие за разрешаване за употреба на продукт, съдържащ в себе сипродукти, получени от човешка плазма, трябва да се позовава на основно досиена плазмата, използвана като изходен материал за производството им. Б) Съдържание: Основното досие на плазмата трябва да съдържа следната информация: I. Произход на плазмата:
1. Информация за центровете и институтите, където се провежда събиранетона кръвта/плазмата, включително проведени инспекции и одобрение, иепидемиологични данни по отношение на кръвните трансмисивни инфекции.
2. Информация за центровете и институтите, където се осъществяваизследването на дарената кръв (плазма) и на сборната плазма (плазмен пул),включително информация за проведените инспекции и статут.
3. Критерии за подбор/изключване на донори.
4. Въведена система за проследяемост на всяка дарена единица кръв откръводарителския център до крайния продукт и обратно.
II. Качество и безопасност на плазмата:
1. Съответствие с изискванията на монографиите от Европейскатафармакопея.
2. Изследване на отделните дарявания на кръв/плазма и сборната плазма(плазмен пул) по отношение на инфекциозни причинители, включвайки информацияза използваните методи, а в случаите, когато се касае за сборна плазма - и завалидиране на използваните методи.
3. Технически характеристики на саковете, използвани за събиране на кръвили плазма, и за използвания в тях антикоагулант.
4. Условия за съхранение и транспорт на плазмата.
5. Процедури за опис на плазмата и карантинирането й.
6. Характеризиране на плазмения пул.
III. Създадената система на място между производителя на лекарственипродукти от плазмен произход и/или този, който преработва/фракционираплазмата, от една страна, и центровете за събиране на кръв/плазма и нейнотоизследване, от друга страна, която да определя точно условията на тяхнотовзаимодействие и уточнените спецификации. Допълнително в основното досие на плазмата трябва да се съдържа списък слекарствените продукти, за които е валидно това основно досие, къдетолекарствените продукти имат получено разрешение за употреба или са впроцедура по получаване на такова разрешение, включително и лекарственипродукти по глава четвърта ЗЛПХМ по отношение въвеждането на правилата заДобра клинична практика при провеждането на клинични изпитвания налекарствени продукти за хуманната медицина. В) Оценка и сертифициране:
1. За лекарствени продукти, които все още нямат разрешение за употреба,заявителят следва да представи пълно досие на регулаторния орган, което да епридружено от отделно основно досие на плазмата, където такова все още несъществува.
2. Основното досие на плазмата е предмет на научна и техническа оценка,която се провежда от Европейската агенция по лекарствата. Положителнатаоценка ще води до издаване на сертификат за съответствие с Европейскотозаконодателство по отношение на основно досие на плазма, който следва да бъдепридружен от оценъчен доклад. Издаденият сертификат ще бъде валиден в целияЕвропейски съюз.
3. Основното досие на плазмата трябва да бъде осъвременявано и оценяваноежегодно.
4. Като втори етап от разпоредбите в първа, втора и трета точкарегулаторният орган, който ще издаде или вече е издал разрешение за употреба,следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането илипромяната в основното досие на плазмата на съответния лекарствен продукт.
5. По изключение от разпоредбите на втора точка там, където даденоосновно досие на плазма съответства на лекарствени продукти, получени откръв/плазма, разрешението за употреба на които е ограничено само в еднадържава членка, научната и техническата оценка на това основно досие наплазма се извършва от регулаторния орган на тази държава членка.
Приложение № 4.2 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"
Специфични изисквания към модул 3 за ваксини При ваксини за приложение в хуманната медицина и по изключение отразпоредбите на модул 3 за "активно(и) вещество(а)" се прилагат следнитеизисквания, основани на използването на система за основно досие на ваксиненантиген (Vaccine Antigen Master File). Досието за разрешение за употреба на ваксина, с изключение на ваксинатасрещу грип при хора, е необходимо да включва основно досие на ваксиненантиген за всеки ваксинен антиген, който е активно вещество в тази ваксина. А) Принципи
За целите на това приложение:
1. Една ваксина може да съдържа един или няколко различни ваксинниантигена. Има толкова активни вещества, колкото ваксинни антигени присъстватвъв ваксината.
2. Една комбинирана ваксина съдържа най-малко два различни ваксинниантигена, предназначени за предотвратяване на една или няколко инфекциозниболести.
3. Моновалентна ваксина е такава ваксина, която съдържа един ваксиненантиген, предназначен за предотвратяване на една инфекциозна болест. Б) Съдържание Основното досие на ваксинен антиген трябва да съдържа следнатаинформация, извлечена от съответната част (активно вещество) на модул 3относно "Данни за качеството".
Активно вещество
1. Обща информация, включително съответствие на съответната(ите)монография(и) на Европейската фармакопея.
2. Информация за производството на активното вещество: този разделтрябва да покрива производствения процес, информация за изходните материали исуровините, конкретни мерки относно спонгиформните енцефалопатии и оценка набезопасността спрямо външни агенти, информация за съоръженията иоборудването.
3. Характеризиране на активното вещество.
4. Качествен контрол на активното вещество.
5. Стандарт за сравнение и материали.
6. Опаковка и система за затваряне на активното вещество.
7. Стабилност на активното вещество. В) Оценка и сертифициране
1. За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителяттрябва да представи на Изпълнителната агенция по лекарствата пълно досие къмзаявлението за разрешаване за употреба, включително всички основни досиета наваксинен антиген, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който е част отновата ваксина, когато не съществува основно досие на отделния ваксиненантиген. При положителна оценка от Европейската агенция по лекарствата навсяко основно досие на ваксинен антиген се представя сертификат засъответствие с европейското законодателствo заедно с оценъчен доклад.
2. Разпоредбите по първа точка важат и за всяка ваксина, която се състоиот нова комбинация от ваксинни антигени, независимо дали един или повече оттези ваксинни антигени са част от ваксини, вече разрешени в Европейскатаобщност, или не са.
3. По изключение разпоредбите на първа и втора точка, когато основнотодосие на ваксинен антиген се отнася само за ваксина, която е предмет наразрешение за употреба, което не е било или няма да бъде издадено съгласнопроцедура на Европейската общност, и, при условие че разрешената ваксинавключва ваксинни антигени, които не са били одобрени според процедура наЕвропейската общност, научната и техническата оценка на това основно досие наваксинен антиген и последващите му промени се извършват от националниякомпетентен орган, който е издал разрешението за употреба.
4. Като втори етап от разпоредбите на първа, втора и трета точкакомпетентният орган, който ще издаде или е издал разрешението за употреба,следва да взема предвид сертифицирането, подновяването на сертифицирането илипромяната в основното досие на ваксинен антиген за съответния лекарствен(и)продукт(и).
Приложение № 4.3 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"
Специфични изисквания към модул 3 за хомеопатични лекарствени продукти Разпоредбите на модул 3 се прилагат към документите за издаване наудостоверение за регистрация на хомеопатичен лекарствен продукт по опростенапроцедура съгласно чл. 35, ал. 1 ЗЛПХМ, както и към документите за издаванена разрешение за употреба на други хомеопатични лекарствени продукти съгласночл. 36, ал. 1 ЗЛПХМ, като се вземат предвид следните изменения.
1. Терминология Латинското име на хомеопатичния източник, описано в досието заразрешаване за употреба, трябва да е в съответствие с латинското име вЕвропейската фармакопея или, при липса на такова, в официална фармакопея надържава членка. Там, където е необходимо, се представя традиционното име(на),използвано(и) във всяка държава членка.
2. Контрол върху изходните материали Подробностите и документите по изходните материали, т.е. всичкиизползвани материали, включително суровини и междинни продукти до крайноторазреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт, следва да бъдатпридружени от допълнителни данни относно хомеопатичния източник и да сеприложат към материалите в заявлението. Общите изисквания по отношение на качеството се прилагат към всичкиизходни материали и суровини, включително суровините и междинните продукти докрайното разреждане, които се включват в крайния лекарствен продукт. Ако товае възможно, се изисква извършване на изпитване в случай на присъствие натоксични компоненти, както и в случай, че качеството не може да се контролирапри крайното разреждане поради високата степен на разреждане. Всяка фаза напроизводствения процес от изходните материали до крайното разреждане,включено в крайния лекарствен продукт, следва да се опише в подробности. В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всичкистъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие сметодите за производство на хомеопатични продукти, изложени в съответнитемонографии от Европейската фармакопея или, в случай на липса на такива, вофициална фармакопея на държава членка.
3. Контролни изпитвания на крайния лекарствен продукт Към крайните хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общитеизисквания за качество, като заявителят дава обосновка в случай нанеобходимост от отклонения от тези изисквания. Провеждат се изпитване за идентичност и количествен анализ на всичкисъставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако може да сепредставят аргументи за това, че за дадени съставки със значение от гледнаточка на токсикологията не е възможно да се проведе изпитване за идентичности/или количествен анализ, например поради степента на разреждането им вкрайния лекарствен продукт, качеството се доказва посредством пълновалидиране на производствения процес и процеса на разреждане.
4. Изпитвания за стабилност Трябва да се докаже стабилността на крайния лекарствен продукт. Даннитеза стабилност на хомеопатичните източници обикновено се пренасят върхуразрежданията/тритурациите, получени от тях. Ако не може да се проведеизпитване за идентичност или количествен анализ на активното вещество,например поради степента на разреждане в крайния лекарствен продукт, могат дасе вземат под внимание данните за стабилност на лекарствената форма.
Приложение № 4.4 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в"
Специфични изисквания към модул 3 за растителни лекарствени продукти 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.1. Обща информация 3.2.S.1.1. а) Номенклатура на растително вещество Термините "растителни вещества" и "растителни препарати" са еквивалентнина термините "herbal drug" и "herbal drug preparations" в Европейскатафармакопея. Растителното вещество се определя чрез ботаническото научно име нарастението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род,вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части нарастенията на латински език. Представя се описание на растителното вещество.Посочва се името в съответната монография на Европейската фармакопея (ако еналична), синоними в други официални фармакопеи, а ако несъществуват - общоприетото име на растителното вещество на латински ибългарски език или лабораторен код. 3.2.S.1.1. б) Номенклатура на растителен препарат Растителният препарат се определя чрез ботаническото научно име нарастението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род,вид, вариетет и автор), хемотип, където е приложимо, и използвани части нарастенията на латински език. Представя се описание на растителния препарат,включително физично състояние, съотношение на растителното вещество къмрастителния препарат и използвани разтворители за екстракция. Посочва сеимето на растителното вещество в съответната монография на Европейскатафармакопея (ако е налична) и синоними в други официални фармакопеи (акосъществуват); ако не съществуват - общоприетото име на растителното веществона латински и български език. Типът на екстракта се описва съгласноЕвропейската фармакопея. 3.2.S.1.2. Структура Където е приложимо, се представя физичната форма, описание на съставкитес известно терапевтично действие или маркери (молекулна формула, относителнамолекулна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютнастереохимия), както и други съставки. 3.2.S.1.3. Общи свойства 3.2.S.2. Производство 3.2.S.2.1. Производител(и) а) Производител(и) на растително вещество Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността навсеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място напроизводство/култивиране или производствено съоръжение, включени впроизводствения процес/събирането и контрола на растителното вещество. б) Производител(и) на растителен препарат Където е приложимо, се представят името, адресът и отговорността навсеки производител, включително подизпълнителите, със съответното място напроизводство или производствено съоръжение, включени в производствения процеси контрола на растителния препарат. 3.2.S.2.2. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводство а) Растително вещество Описва се по подходящ начин производството и събирането на растенията,включително географският източник на лекарственото растение, условията закултивиране, събиране, обработка, сушене, опаковка и условия на съхранение. б) Растителен препарат Описват се по подходящ начин производственият процес и контролът повреме на производството на растителния препарат, включително обработката,разтворителите и реагентите, етапите на пречистване, съотношението растителенпрепарат/разтворител, време на извличане и други изисквания, свързани съсстандартизацията. 3.2.S.2.3. Контрол на изходните материали Представят се спецификации с методи за контрол и критерии за приемане завсеки от изходните материали. 3.2.S.2.4. Контрол на критичните етапи и междинни продукти Където е приложимо, се описват контролът в процеса на производството икритичните етапи. Дава се заключение за процеса на производството, контролана материалите и междинните продукти. 3.2.S.2.5. Валидиране и/или оценка на производствените процеси зарастителен препарат Където е приложимо, се представя информация за валидирането и/илиоценката на отделните етапи на производството. 3.2.S.2.6. Разработване на производствения процес за растителен препарат Където е приложимо, се представя кратко резюме, в което се описваразработването на растителните вещества и растителните препарати в зависимостот предложения път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, седискутират резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на растителнитевещества и растителните препарати, използвани в подкрепа на библиографскиданни, с растителните вещества и растителните препарати, съдържащи се катоактивни вещества в състава на разработения растителен лекарствен продукт. 3.2.S.3. Охарактеризиране 3.2.S.3.1. Изясняване на структурата и други характеристики а) Растително вещество Представя се информация за ботаническото, макроскопското, микроскопскотои фитохимичното охарактеризиране, както и за биологичната активност нарастителното вещество, ако е необходимо. б) Растителен препарат Представя се информация относно фито- и физикохимичното муохарактеризиране, както и за биологичната му активност, ако е необходимо. 3.2.S.3.2. Примеси Представят се изпитвания за замърсяване с други растителни вещества,пестициди, тежки метали, афлатоксини, за остатъчни разтворители, радиоактивнозамърсяване и за микробиологично качество. Включва се информация запримесите, произлизащи от самото вещество. 3.2.S.4.Контрол на растително вещество/растителен препарат 3.2.S.4.1. Спецификации За растително вещество или растителен препарат, за които има монографияв Европейската фармакопея или във фармакопея на страна членка, се представяспецификация, включваща всички изисквания на съответната монография. Където еприложимо, се прилага сертификат за съответствие, издаден от EDQM. За останалите растителни вещества/растителни препарати се представяфирмена спецификация със съответни изпитвания, методи и критерии на приемане,съответстваща на общите правила на Европейската фармакопея. Включват се изпитвания за пестициди, тежки метали, остатъчниразтворители, афлатоксини, фумигиращи агенти, микробиологично качество, генномодифициране, радиоактивно замърсяване. 3.2.S.4.2. Аналитични процедури Представят се аналитичните процедури, използвани за изпитване нарастителните вещества и растителните препарати. 3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните процедури Представя се информация за валидирането, включително експерименталниданни за използваните аналитични процедури за изпитване на растителнитевещества и растителните препарати. 3.2.S.4.4. Анализ на партиди Представя се описание на партиди и резултати от анализа на партиди нарастителните вещества и растителните препарати, включително на описаните въвфармакопеи. 3.2.S.4.5. Обосновка на спецификациите Където е приложимо, се представя обосновка на спецификациите нарастителните вещества и растителните препарати. 3.2.S.5. Стандартни вещества (маркери) или сравнителни материали Представя се информация за стандартните вещества (маркери) исравнителните материали, използвани при изпитванията на растителните веществаи растителните препарати, където е приложимо. 3.2.S.6. Система опаковка-затваряне Представят се спецификациите на всеки от първичните опаковъчниматериали, които са в съответствие с изискванията на Европейската фармакопеяили на друга фармакопея на страна членка. Обсъжда се съвместимостта наматериала с растителното вещество/растителния препарат, влиянието на влага исветлина, микробното замърсяване. 3.2.S.7. Стабилност Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи ирезултатите от изпитванията. В заключението се посочват условията засъхранение, както и срокът, след който е необходимо повторно изпитване, илисрокът на годност, обосновани с резултатите от изпитванията за стабилност. 3.2.Р. Контрол на краен продукт - провежда се съгласно приложение № 4към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "в". Допълнително се включват следните изисквания: В част 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт а) активнивещества - растителният препарат се представя чрез ботаническото научно имена растението/ята, от които произхожда, съгласно биноминалната система (род,вид, вариетет и автор) и хемотип, където е необходимо, използвани части нарастенията на латински език и описание на растителния препарат, включителнофизично състояние, съотношение на растителното вещество към растителнияпрепарат и използвани разтворители за екстракция. Името на растителнотовещество е съгласно монографията в Европейската фармакопея (ако е налична) исиноними в други официални фармакопеи (ако съществуват); ако несъществуват - общоприетото име на растителното вещество на български език.Типът на екстракта се описва съгласно Европейската фармакопея. В част 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване - представя се кратко резюмена разработването на растителния лекарствен продукт, като се вземе предвидпредложеният път на въвеждане и начин на употреба. Където е приложимо, сеобсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав на продуктите,използвани в подкрепа на библиографски данни, и на разработвания растителенлекарствен продукт. В част 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти -при наличие на междинен продукт се посочват условията, при които се изследвастабилността му и се представят данни от изпитванията. В част 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт - допуска семаксималното отклонение от съдържанието на активното вещество да бъде ±10 %поради природния му произход, многокомпонентен състав и минималнаконцентрация на веществата, използвани за маркери.
Приложение № 5 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "г"
Модул 4: Доклади от неклинични изпитвания I. Общото съдържание на модул 4 е, както следва: 4.1. Съдържание 4.2. Доклади от изпитвания Докладите от изпитванията трябва да бъдат представени в следнатапоследователност: 4.2.1. Фармакология 4.2.1.1. Първична фармакодинамика 4.2.1.2. Вторична фармакодинамика 4.2.1.3. Фармакологични изпитвания за безопасност 4.2.1.4. Фармакодинамични лекарствени взаимодействия 4.2.2. Фармакокинетика 4.2.2.1. Аналитични методи и доклади за валидиране (ако са наличниотделни доклади) 4.2.2.2. Абсорбция 4.2.2.3. Разпределение 4.2.2.4. Метаболизъм 4.2.2.5. Екскреция 4.2.2.6. Фармакокинетични лекарствени взаимодействия (неклинични) 4.2.2.7. Други фармакокинетични изпитвания 4.2.3. Токсикология 4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане (по вид животни, по път навъвеждане) 4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане (по вид животни, по път навъвеждане, по продължителност, включително допълнителна токсикокинетичнаоценка) 4.2.3.3. Генотоксичност 4.2.3.3.1. In vitro 4.2.3.3.2. In vivo (включително допълнителна токсикокинетична оценка) 4.2.3.4. Карциногенност (включително допълнителна токсикокинетичнаоценка) 4.2.3.4.1. Дългосрочни изпитвания (по вид животни, включителнопроучвания за определяне на диапазона от дози, които не са подходящи да бъдатвключени към токсичност при многократно прилагане или фармакокинетика) 4.2.3.4.2. Краткосрочни и със средна продължителност изпитвания(включително изследвания за определяне на диапазона от дози, които не саподходящи да бъдат включени към токсичност при многократно прилагане илифармакокинетика) 4.2.3.4.3. Други изпитвания 4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието(включително проучвания за определяне на диапазона от дози и допълнителнатоксикокинетична оценка) (Ако е използван променен дизайн на изпитването, тотрябва да се променят съответно последващите подзаглавия.) 4.2.3.5.1. Фертилитет и ранно ембрионално развитие 4.2.3.5.2. Ембрио-фетално развитие 4.2.3.5.3. Пренатално и постнатално развитие, включително въздействиевърху функциите на майката 4.2.3.5.4. Изпитвания, при които на потомството (младите животни) еприложена доза и/или подлежи на по-нататъшна оценка. 4.2.3.6. Локална поносимост 4.2.3.7. Други изпитвания за токсичност (ако са налични) 4.2.3.7.1. Антигенност 4.2.3.7.2. Имунотоксичност 4.2.3.7.3. Инструментални проучвания (ако не са включени другаде) 4.2.3.7.4. Лекарствена зависимост 4.2.3.7.5. Метаболити 4.2.3.7.6. Примеси 4.2.3.7.7. Други 4.3. Библиография II. Основни принципи и изисквания
Особено внимание трябва да се обърне на следните елементи:
1. Фармакологичните и токсикологичните изпитвания трябва да покажат: а) потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни и нежеланитоксични въздействия, които могат да възникнат в предложените условия заприлагане на хора; същите трябва да бъдат оценени по отношение на съответнитепатологични състояния; б) фармакологичните свойства на продукта в количествено и качественоотношение във връзка с предлаганото приложение при хора; всички резултатитрябва да са надеждни и да са общоприложими; там, където е подходящо, сеизползват математически и статистически способи при дизайна наексперименталните методи и за оценка на резултатите. Освен това на клиницистите е необходимо да се предоставят сведения затерапевтичния и токсичния потенциал на продукта.
2. За биологични лекарствени продукти, например имунологичнителекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв илиплазма, изискванията на този модул може да бъдат адаптирани към отделнитепродукти. В тези случаи заявителят представя обосновка на програмата заизпитванията, които ще се провеждат. При разработването на програмата за изпитванията следва да се вземепредвид следното: а) при всички изпитвания, при които се изисква многократно прилагане налекарствения продукт, се отчита възможното индуциране на антитела ивъзможното им въздействие; б) трябва да се обмисли изследване на репродуктивните функции, наембрионалната/феталната токсичност, перинаталната токсичност, на мутагеннияпотенциал и на карциногенния потенциал; когато се подозира отрицателновъздействие на съставки, различни от активното(ите) вещество(а), валидиранетона тяхното отстраняване може да замени изпитването.
3. Токсикологията и фармакокинетиката на помощните вещества, използваниза първи път в областта на фармацията, трябва да бъдат проучени.
4. Там, където съществува възможност за значително разграждане по времена съхранението на лекарствения продукт, се взема под внимание итоксикологията на разпадните продукти. 4.2.1. Фармакология Фармакологичното изпитване следва два различни подхода: Първо, действията, имащи отношение към предложеното терапевтичноприложение, да се подлагат на адекватно проучване и да се опишат. Там, къдетое възможно, се прилагат признати и утвърдени както in vivo, така и in vitro.Новите експериментални методи следва да се опишат в такива подробности, че дасе даде възможност за тяхното възпроизвеждане. Резултатите трябва да сапредставени количествено, като се използват например криви доза-ефект,време-ефект и др. Където е възможно, се правят сравнения с данни, свързани сдадено вещество или вещества с подобно терапевтично действие. Второ, заявителят трябва да предприеме проучване на потенциалнитенежелани фармакодинамични ефекти на веществото върху физиологичните функции.Тези проучвания следва да се проведат при експозиция в предвижданиятерапевтичен диапазон и над него. Експерименталните методи се описватподробно, освен ако няма стандартни процедури, така че да се даде възможностза тяхното възпроизвеждане, като изследователят трябва да докаже тяхнатавалидност. Всяко съмнение за промяна в отговора в резултат от многократнотоприлагане на веществото, трябва да се проучи. Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт сепровеждат изпитвания на комбинации от активни вещества, които се налагат иливъв връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка свъзможност за терапевтичен ефект. В първия случай фармакодинамичнотоизпитване трябва да покаже тези взаимодействия, които могат да направяткомбинацията полезна за терапевтичното приложение. Във втория случай, когатоза комбинацията се търси научна аргументация чрез терапевтичноекспериментиране, изследването трябва да определи дали очакваните откомбинацията ефекти могат да се проявят при животни, и важността на всекисъпътстващ ефект трябва също да бъде проучена. 4.2.2. Фармакокинетика Фармакокинетика означава изучаване съдбата на активното вещество и нанеговите метаболити в организма и обхваща изучаването на абсорбцията,разпределението, метаболизма (биотрансформацията им) и екскрецията на тезивещества. Изучаването на тези различни фази може да се провежда основнопосредством физични, химични и биологични методи, както и посредствомнаблюдение на действителната фармакодинамична активност на самото вещество. Сведенията относно разпределението и елиминирането са необходими въввсички случаи, когато такива данни се окажат незаменими за определянето надозировката при хора, както и по отношение на химио-терапевтичните вещества(антибиотици и др.) и веществата, чието приложение зависи от технитенефармакодинамични ефекти (напр. многобройни диагностични средства и др.). Изследвания in vitro също могат да се провеждат с предимството наизползване на човешки материал за сравнение с животински материал (напримерсвързване с протеини, метаболизъм, лекарствени взаимодействия). Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармакологично активнивещества. При новите комбинации между известни вещества, които са билиизследвани в съответствие с изискванията на тази наредба, може да не сеизискват фармакокинетични изпитвания, ако изпитванията на токсичността итерапевтичният ефект оправдават тяхното пропускане. Фармакокинетичните изпитвания трябва да са проведени така, че дапозволяват сравнение и екстраполиране между кинетиката при хора и приживотни. 4.2.3. Токсикология 4.2.3.1. Токсичност при еднократно прилагане Изпитването на токсичността при еднократно прилагане е предназначено заколичествена и качествена оценка на токсичните реакции, които е възможно давъзникнат вследствие на еднократно прилагане на активното(ите) вещество(а),съдържащо(и) се в лекарствения продукт, в съотношения и физикохимичносъстояние, в които те се намират в лекарствения продукт. Изпитванията върху токсичността при еднократно прилагане задължително сепровеждат съгласно съответните ръководства, публикувани от Европейскатаагенция по лекарствата. 4.2.3.2. Токсичност при многократно прилагане Изпитванията върху токсичността при многократно прилагане имат за цел даразкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични промени, коитовъзникват при многократното прилагане на проучваното активно вещество иликомбинация от активни вещества, както и да се определи взаимовръзката междутези промени и дозирането. Най-общо казано, желателно е да се проведат две изпитвания - еднотократкосрочно, с продължителност от две до четири седмици, адругото - дългосрочно. Продължителността на последното ще зависи от условиятана клиничното прилагане. Целта му е да покаже възможните нежелани реакции, накоито следва да се обърне внимание по време на клиничните изпитвания.Продължителността се определя в съответните ръководства, публикувани отЕвропейската агенция по лекарствата. 4.2.3.3. Генотоксичност Целите на изпитването на мутагенния и кластогенния потенциал е да серазкрият възможните промени, които дадено вещество може да предизвика вгенетичния материал на индивиди или клетки. Мутагенните вещества е възможнода представляват опасност за здравето, тъй като излагането на мутаген носириск от индуциране на зародишева мутация с възможни наследствени нарушения,както и риск от соматични мутации, включително такива, които водят до рак.Тези изследвания са задължителни за всяко ново вещество. 4.2.3.4. Карциногенност Обикновено се изисква провеждането на изпитвания за откриване накарциногенни ефекти: Тези изпитвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт,за който се очаква, че ще се прилага клинично за продължителен период отвреме от живота на пациента, независимо дали прилагането ще е непрекъснатоили интермитентно. Тези изпитвания се препоръчват за лекарствени продукти, при които сеподозира карциногенен потенциал, например лекарства от същия клас или съссходна структура, или данни от проучвания на токсичността при многократноприлагане. Не е необходимо де се провеждат изпитвания с несъмнено генотоксичнивещества, след като се предполага, че същите представляват карциногени приразлични видове животни и представляват опасност за човека. Ако такъвлекарствен продукт се планира да се прилага хронично при хора, то енеобходимо провеждането на хронично изследване за ранно откриване натуморогенни ефекти. 4.2.3.5. Репродуктивна токсичност и токсичност, свързана с развитието Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване на възможнитенарушения на мъжката или женската репродуктивна функция, както и на вреднитевъздействия върху потомството. Тези изпитвания включват изследвания на въздействието върху мъжката илиженската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогеннитеефекти във всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, катосе включват и латентните ефекти, когато изпитваният лекарствен продукт еприложен на женски индивид по време на бременност. В случай на пропускане на тези изпитвания се представя подходящаобосновка. В зависимост от показанията за прилагане на лекарствения продукт евъзможно да се изискват и допълнителни изпитвания по отношение на развитието,когато лекарственият продукт ще се прилага на потомството. Обикновено се провеждат изследвания на токсичността при зародиша и плодана два вида бозайници, единият от които следва да не е гризач. Провеждат сеперинатални и постнатални изпитвания върху поне един вид бозайник. Ако заметаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че еподобен на метаболизма при човека, желателно е този вид също да бъде включен.Желателно е също и единият от видовете да е същият като при провеждането наизследванията на токсичността при многократно прилагане. Състоянието на научните знания по времето, когато се подава заявлението,също се взема под внимание, когато се определя дизайнът на изпитването. 4.2.3.6. Локална поносимост Целта на изпитванията на локалната поносимост е да установи сположителност дали лекарствените продукти (и активното(ите) вещество(а) ипомощните вещества) се понасят на местата в организма, които могат да встъпятв контакт с лекарствения продукт при неговото клинично прилагане. Стратегиятана изпитванията следва да бъде такава, че всички механични ефекти отприлагането на лекарствения продукт, както и чисто физикохимичното мудействие да могат да се отдиференцират от токсикологичните ифармакодинамичните. Изпитването на локалната поносимост към даден препарат, разработван заприлагане при хора, се извършва, като при лечението на контролната(ите)група(и) се използва течната среда и/или помощните вещества. Положителниконтроли/референтни вещества се включват там, където е необходимо. Дизайнът на изпитвания на локалната поносимост (избор на биологичнивидове, продължителност, честота и път на въвеждане, дози) зависи от това,как проблемът ще бъде проучен, и от предложените условия за прилагане вклиничната практика. Там, където е подходящо, се оценява обратимостта налокалните нарушения. Изпитванията върху животни могат да се заменят с валидирани изпитванияin vitro, при положение че резултатите от изпитванията са със сравнимокачество и полезност за целите на оценката на безопасността. За химически вещества, които се прилагат локално (например кожно,ректално, вагинално), се дава оценка на сензибилизиращия потенциал поне ведна от тест-системите, налични в момента (изпитване на морско свинче илиизпитване на локалните лимфни възли).
Приложение № 6 към чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "д"
Модул 5: Доклади от клинични изпитвания I. Общото съдържание на модул 5 е, както следва: 5.1. Съдържание. 5.2. Таблично изброяване на всички клинични изпитвания. 5.3. Доклади от клинични изпитвания. 5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания. 5.3.1.1. Доклади от изпитвания за бионаличност. 5.3.1.2. Доклади от сравнителни изпитвания за бионаличност ибиоеквивалентност. 5.3.1.3. Доклади от изпитвания за in vitro - in vivo корелация. 5.3.1.4. Доклади от изпитвания чрез биоаналитични и аналитични методипри хора. 5.3.2. Доклади от изпитвания, касаещи фармакокинетиката с използванетона човешки биоматериали. 5.3.2.1. Доклади от изпитвания за свързване с плазмените протеини. 5.3.2.2. Доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм илекарствените взаимодействия. 5.3.2.3. Доклади от изпитвания с други човешки биоматериали. 5.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при хора. 5.3.3.1. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при здравидоброволци и първоначална поносимост. 5.3.3.2. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката при пациенти ипървоначална поносимост. 5.3.3.3. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващивлиянието на вътрешните фактори. 5.3.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакокинетиката, изследващивлиянието на външните фактори. 5.3.3.5. Доклади от изпитвания за популационната фармакокинетика. 5.3.4. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката при хора. 5.3.4.1. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката ифармакокинетика/фармакодинамика при здрави доброволци. 5.3.4.2. Доклади от изпитвания върху фармакодинамиката ифармакокинетика/фармакодинамика при пациенти. 5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност. 5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични изпитвания относно заявенитеиндикации. 5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания. 5.3.5.3. Доклади от анализи на данни от повече от едно изпитване,включително интегрирани анализи, мета-анализи и свързващи анализи. 5.3.5.4. Доклади от други клинични изпитвания. 5.3.6. Доклади от постмаркетинговото проследяване. 5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци на отделните пациенти. 5.4. Библиография.
II. Основни принципи и изисквания
Особено внимание следва да се обърне на следните елементи:
1. Клиничните подробни данни трябва да дават възможност за съставянетона научно добре обосновано и валидно становище за това дали лекарствениятпродукт отговаря на основните критерии за разрешаване за употреба.Следователно основно изискване е резултатите от всички клинични изпитвания дасе съобщават - били те благоприятни или неблагоприятни.
2. Клиничните изпитвания трябва винаги да се предшестват от подходящифармакологични и токсикологични изпитвания, които се провеждат върху животнисъгласно изискванията на приложение № 4. Изследователят трябва да се запознаесъс заключенията от фармакологичните и токсикологичните изпитванияследователно възложителят трябва да му предостави брошурата на изследователя,в която се съдържа цялата съответна информация, известна преди началото наклиничното изпитване, включително химичните, фармацевтичните и биологичнитеданни, токсикологичните, фармакокинетичните и фармакодинамичните данни приизпитвания върху животни и резултатите от по-ранните клинични изпитвания, сподходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продължителността напредложеното изпитване; пълните фармакологични и токсикологични докладитрябва да се предоставят при поискване. При материали от човешки и животинскипроизход следва да се използват всички налични средства с цел предотвратяванепредаването на причинители на инфекции преди започване на проучването.
3. Притежателите на разрешението за употреба трябва да подготвятосновната документация от клиничното изпитване (включително клиничните картина пациентите), освен данните от медицинските досиета на участниците визпитването, които се съхраняват от притежателите им: а) най-малко 15 години след приключване или прекратяване на изпитването; б) или поне две години след получаването на последното разрешение заупотреба в Европейската общност и когато не съществуват настоящи илипланирани заявления за разрешаване за употреба в рамките на Европейскатаобщност; в) или поне две години след официално приключване на клиничноторазработване на изпитвания продукт. Медицинските досиета на участниците трябва да се съхраняват съгласнодействащото законодателство и в съответствие с максималния период от време,разрешен от лечебното заведение. Документите може да се съхраняват за по-дълъг период от време, ако товасе изисква от действащите регулаторни разпоредби или със съгласието навъзложителя. Отговорност на възложителя е да информира лечебното заведение,когато не е необходимо тези документи да се съхраняват повече. Възложителят или друг притежател на данните съхранява всички останалидокументи, имащи отношение към проучването, докато продуктът бъде разрешен заупотреба. Тази документация трябва да включва: протокола, включителнообосновката, целите и статистическия дизайн и методология на изпитването,заедно с условията, при които изпитването се провежда и контролира, както иподробни данни за изпитвания продукт, използвания референтен лекарственпродукт и/или плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писменистановища относно протокола и процедурите; брошурата на изследователя;клиничните карти на пациентите за всеки участник в изпитването; окончателендоклад; сертификат(и) от проверка, ако са налични. Окончателният доклад сесъхранява от възложителя или от следващия му притежател пет години следизтичане на срока на разрешението за употреба на лекарствения продукт. За проучвания, провеждани в рамките на Европейската общност,притежателят на разрешението за употреба трябва да предприеме някоидопълнителни мерки за архивиране на документацията съгласно съответнитеръководства, публикувани от Европейската комисия, глава IV ЗЛПХМ и наредбатапо чл. 82, ал. 3 ЗЛПХМ. Всяка промяна на собствеността върху данните трябва да се документира. Всички данни и документи трябва да се предоставят при поискване отсъответните органи.
4. Подробните данни от всяко клинично изпитване трябва да съдържатдостатъчно детайли, които да дават възможност за обективна оценка: а) протоколът, включително обосновката, целите и статистическият дизайни методологията на изпитването заедно с условията, при които се изпълнява иконтролира, както и подробности около използвания изпитван лекарственпродукт; б) сертификати от проверки, ако са налични; в) списък на изследователя(ите), като всеки изследовател трябва дапосочи име, адрес, длъжност, квалификация, месторабота, държавата, в която епроведено изпитването, и окомплектоване на информацията относно всеки отделенпациент, включваща клиничните карти на всеки един участник в изпитването; г) окончателен доклад, подписан от изследователя, а в случаите намногоцентрови изпитвания - от изследователите или от координиращия главенизследовател.
5. Подробните данни от клиничните изпитвания, описани по-горе, трябва дасе предоставят на Изпълнителната агенция по лекарствата. Изследователят можеда пропусне част от тази информация със съгласието на Изпълнителната агенцияпо лекарствата. Пълна информация ще се предоставя само при поискване. В своите заключения от експерименталните данни изследователят трябва даизрази своето становище относно безопасността на продукта при нормалниусловия на приложение, неговата поносимост, ефикасност и всяка полезнаинформация, свързана с показанията и противопоказанията, дозировката исредната продължителност на лечението, както и някои специални предупрежденияпри употреба и клиничните симптоми при предозиране. При докладване нарезултатите от многоцентрови изпитвания главният изследовател в своитезаключения следва да изрази становище относно безопасността и ефикасността наизпитвания лекарствен продукт от името на всички центрове.
6. Клиничните наблюдения се обобщават за всяко изпитване, като севключва следното: 6.1. Броят и полът на лекуваните участници; 6.2. Подборът и възрастовото разпределение на изследваните групипациенти и сравнителните изпитвания; 6.3. Броят на преждевременно отпаднали от изпитванията пациенти ипричините за тяхното отпадане; 6.4. Там, където са проведени контролирани изпитвания при горнитеусловия, да се посочи дали контролната група: а) не е получавала лечение; б) е получавала плацебо; в) е получавала друг лекарствен продукт с известно действие; г) е получавала лечение, различно от лечение с използване на лекарственипродукти. 6.5. Честотата на наблюдаваните нежелани реакции; 6.6. Подробни данни относно високорисковите групи пациенти, напримервъзрастни пациенти, деца, бременни жени, жени по време на менструация илитакива, чието физиологично или патологично състояние налага специалнапреценка; 6.7. Параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати поотношение на тези параметри; 6.8. Статистическа оценка на резултатите, когато това се налага отдизайна на изпитването и намесените променливи фактори.
7. Освен това изследователят следва винаги да посочва своите наблюдениявърху: а) всички признаци на привикване, зависимост или трудности припреодоляване на зависимостта на пациенти към лекарствения продукт; б) всички наблюдавани взаимодействия с други, едновременно прилаганилекарствени продукти; в) критериите, определящи изключването на дадени пациенти отизпитванията; г) всички смъртни случаи, станали по време на изпитването или впроследяващия период.
8. Подробните данни, касаещи нова комбинация от лекарствени вещества,трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарственипродукти, като същевременно се привеждат доказателства в полза набезопасността и ефикасността на комбинацията.
9. Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Акопо време на изпитванията се получат неочаквани резултати, трябва да сепроведат и подложат на анализ допълнителни неклинични токсикологични ифармакологични изпитвания.
10. Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно приложение,следва да се подадат подробни данни относно всички разновидности нафармакологично действие, което се изявява след многократно приложение, кактои установяване на дозировката при дългосрочна употреба. 5.3.1. Доклади от биофармацевтични изпитвания Представят се доклади от изпитвания за бионаличност, доклади отсравнителни изпитвания за бионаличност и биоеквивалентност, доклади отизпитвания за in vitro-in vivo корелация, както и доклади за изпитвания чрезбиоаналитични и аналитични методи. Освен това се прави оценка на бионаличността, където е необходимо да сепокаже биоеквивалентност на лекарствените продукти, описани в чл. 28, ал. 1ЗЛПХМ. 5.3.2. Доклади от изпитвания относно фармакокинетика с използването начовешки биоматериали В тази връзка се представят доклади от изпитвания за свързване сплазмените протеини, доклади от изпитвания върху чернодробния метаболизъм ивзаимодействията на активното(ите) вещество(а) и доклади от изпитвания сдруги видове човешки биоматериали. 5.3.3. Доклади от изпитвания на фармакокинетиката при хора 5.3.3.1. Следните фармакокинетични характеристики трябва да бъдатописани: а) абсорбция (степен и диапазон); б) разпределение; в) метаболизъм; г) екскреция. Описват се клинично значимите особености, включително значението накинетичните данни за дозовия режим, особено при пациентите от рисковитегрупи, както и различията между човека и животинските видове, използвани внеклиничните изпитвания. В допълнение към стандартните многократни фармакокинетични изпитвания,популационни фармакокинетични анализи, основани върху случайно взети отделнипроби по време на клиничните изпитвания, също могат да предизвикат въпросиотносно приноса на външните и вътрешните фактори към вариабилността напричинно-следствената връзка между доза и фармакокинетичен отговор.Представят се докладите от изпитвания на фармакокинетиката и първоначалнатапоносимост при здрави доброволци и при пациенти, докладите отфармакокинетични изпитвания за оценка на ефектите на външните и вътрешнитефактори, както и докладите от изпитвания за популационната фармакокинетика. 5.3.3.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно сдруги лекарствени продукти, следва да се дадат подробни данни от проведенитеизпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможното изменениена фармакологичното действие. Фармакокинетичните взаимодействия междуактивното вещество и други лекарствени продукти или вещества трябва също дабъдат проучени. 5.3.4. Доклади от изпитвания на фармакодинамиката при хора 5.3.4.1. Фармакодинамичното действие, съпоставено с ефикасността,включва: а) причинно-следствената връзка между доза и отговор и нейното развитиевъв времето; б) обосновка на дозировката и условия за приложение; в) начин на действие, ако е възможно. Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността. Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе сине е достатъчно за обосноваване на изводите по отношение на всеки отделенпотенциален терапевтичен ефект. 5.3.4.2. Ако лекарственият продукт обикновено се прилага едновременно сдруги лекарствени продукти, следва да се дадат подробности относнопроведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможнотоизменение на фармакологичното действие. Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и другилекарствени продукти или вещества трябва също да бъдат проучени. 5.3.5. Доклади от изпитвания за ефикасност и безопасност 5.3.5.1. Доклади от контролирани клинични проучвания относно заявенитеиндикации По принцип клиничните изпитвания трябва да се провеждат като"контролирани клинични изпитвания", ако е възможно, да са рандомизирани и акое подходящо-срещу плацебо и/или срещу утвърден лекарствен продукт с доказанатерапевтична стойност; всеки друг дизайн на изпитването трябва да бъдеобоснован. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а същои зависи от етични съображения и от терапевтичната област. В някои случаиможе да бъде по-уместно да се сравни ефикасността на даден лекарствен продуктс тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност,вместо да се сравнява с ефекта на плацебо.
1. Доколкото това е възможно и особено в изпитвания, където ефектът напродукта не може да бъде обективно измерен, следва да се предприемат стъпки,които да избегнат отклоненията, включително методите на рандомизиране изаслепяване.
2. Протоколът от изпитването трябва да включва цялостното описание настатистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините завключването (включително изчисления за силата на изпитването), степента наважност, както и описание на статистическата единица. Следва да седокументират взетите за избягване на отклонението мерки, по-специалнометодите за рандомизизация. Включването на голям брой участници в изпитванетоне трябва да се разглежда като равностойно на правилно контролираноизпитване. Данните за безопасността трябва да се разглеждат, като се вземат предвидръководствата, публикувани от Европейската комисия, като особено внимание сеобърне на случаите, появили се в резултат на промяната в дозировката илинеобходимостта от съпътстващо лечение, сериозни нежелани събития, събития,които водят до отпадане, както и смъртни случаи. Трябва да се идентифициратвсички пациенти или групи пациенти с повишен риск, като особено вниманиеследва да се отдели на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да енезначителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве,хора с проявени аномалии в метаболизма или в екскрецията и т.н. Трябва да сеопише значението на оценката на безопасността по отношение на възможнатаупотреба на лекарствения продукт. 5.3.5.2. Доклади от неконтролирани клинични изпитвания, доклади,включващи анализи на данните от повече от едно изпитване, и други доклади отклинични изпитвания Трябва да се представят тези доклади. 5.3.6. Доклади от постмаркетингово проследяване Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение за употреба в третидържави, при възможност се представя информация относно нежеланите реакции насъответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същотоактивно(и) вещество(а) във връзка с използваните дози. 5.3.7. Клинични карти на пациентите и списъци с отделни пациенти Когато се представят, съгласно съответните ръководства, публикувани отЕвропейската агенция по лекарствата, клиничните карти на пациентите исписъците с отделни пациенти трябва да са подредени и представени в същияред, в който са представени в докладите от клиничните изпитвания иидентифицирани по изпитвания.
Приложение № 6.1 към чл. 7, ал. 3
Документация за заявления при извънредни обстоятелства Когато съгласно чл. 56 ЗЛПХМ заявителят докаже, че не е в състояние дапредстави изчерпателни данни относно ефикасността и безопасността принормални условия на употреба поради това, че: 1. показанията, за които е предназначена употребата на продукта, сатолкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представипълен доказателствен материал, или 2. състоянието на научните познания към момента е такова, че не може дасе представи изчерпателна информация, или 3. би било против общоприетите принципи на медицинската етика да сесъбира такава информация, разрешение за употреба може да се издаде подусловие.
Тези условия могат да включват изпълнението на следните задължения:
1. Заявителят ще изпълнява определена програма от изпитвания в рамкитена периода от време, определен от Изпълнителната агенция по лекарствата, каторезултатите от тези изпитвания ще формират основата за преоценка насъотношението полза/риск;
2. Лекарственият продукт може да се отпуска само по лекарскопредписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктенлекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците -само под контрола на квалифицирано лице;
3. Листовката, както и всяка медицинска информация трябва да привличатвниманието на общопрактикуващия лекар към факта, че съществуващите данни залекарствения продукт все още не са задоволителни в някои отношения.
Приложение № 7 към чл. 7, ал. 4
Специфични изисквания към модул 3, 4 и 5 за радиофармацевтици и прекурсори I. Радиофармацевтици
Модул 3
1. В състава на кит, който ще бъде радиомаркиран, след като бъдедоставен от производителя, за активно вещество се счита онази част отсъстава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. Описаниетона метода на производство на китове трябва да съдържа данни за производствотона кита и данни за препоръчителната крайна обработка или процедура заполучаване на радиоактивния лекарствен продукт. Необходимите спецификации нарадионуклида, където е необходимо, се описват в съответствие с общатамонография или с отделните монографии на Европейската фармакопея.Допълнително се описва всяка съставка, която е от значение зарадиомаркирането, както и структурата на радиомаркираното съединение. За радионуклидите се описват извършващите се ядрени реакции. В генератора за активни вещества се считат както матерните, така идъщерните радионуклиди.
2. Представят се данни за естеството на радионуклида, идентифициране наизотопа, възможните примеси, носителя, както и употребата и специфичнатаактивност.
3. Изходните материали включват мишенните материали за облъчване.
4. Представят се съображения относно химичната/радиохимичната чистота инейната връзка с биоразпределението.
5. Описват се радионуклидната чистота, радиохимичната чистота испецифичната активност.
6. За генератори се изискват подробни данни от изпитването на матернитеи дъщерните радионуклиди. За генераторни елуати се представят данни отизпитванията на матерните радионуклиди и на другите съставки на генераторнатасистема.
7. Изискването да се изрази съдържанието на активното(ите) вещество(а)чрез масата на активната част на молекулата важи само за китовете. Поотношение на радионуклидите радиоактивността се изразява в бекерели къмопределена дата и при необходимост се дава времето, отнесено към часоватазона на Република България. Посочва се видът на радиацията.
8. При китове в спецификациите на крайния продукт се включват изпитванияза качествата на продукта след радиомаркиране. Включват се подходящи методиза контрол на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиомаркиранотосъединение. Всеки материал, който е важен за радиомаркирането, трябва да сеидентифицира и да се определи количествено.
9. Представя се информация за стабилността на радионуклиднитегенератори, китовете и радиомаркираните продукти. За радиофармацевтици вмногодозови флакони се документира стабилността при използването им. Модул 4 Счита се, че токсичността може да е свързана с радиационната доза. Придиагностика това е последица от използването на радиофармацевтик; при терапиятова е желано свойство. Следователно при оценката на безвредността иефикасността на радиофармацевтиците се вземат предвид изискванията залекарствени продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира сеорганното/тъканното излагане на облъчване. Изчислява се абсорбиранатарадиационна доза чрез посочена международно призната система при съответнияпът на въвеждане. Модул 5 Резултатите от клинични изпитвания трябва да се представят, когато еприложимо. В противен случай се представя обосновка в прегледите наклиничните данни.
II. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиомаркиране В специфичния случай на радиофармацевтичен прекурсор, предназначенединствено за целите на радиомаркирането, основната цел е да се представиинформация, насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасноторадиомаркиране или дисоцииране in vivo на радиомаркирания конюгат, тоествъпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента.Необходимо е да се представи и съответната информация във връзка спрофесионални рискове, свързани с радиационното облъчване на болничнияперсонал и на околната среда. В някои случаи, където е приложимо, се представя следната информация: Модул 3 Разпоредбите на модул 3 важат за радиофармацевтичните прекурсори, кактое посочено по-горе (точки от 1 до 9), когато е приложимо. Модул 4 По отношение на токсичността при еднократно и при многократно прилаганесе представят резултатите от проведените изпитвания в съответствие сразпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, предвидени вДирективи 87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО, освен ако не е обосновано по друг начин. Изпитвания за мутагенност на радионуклидите не се считат за полезни втози случай. Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение насъответния нерадиоактивен изотоп. Модул 5 Клиничната информация, получена от клинични изпитвания с използване насамия прекурсор, не се счита за уместна в специфичния случай нарадиофармацевтичен прекурсор, който е предназначен единствено за целите нарадиомаркиране. Въпреки това се представя информация, доказваща клиничната полза отрадиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен къмсъответните носещи молекули.
Приложение № 8 към чл. 7, ал. 5 (Изм. - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 5.04.2010 г.)
Специфични изисквания към досието на лекарствени продукти за модерна терапия При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапиясе следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5),посочени в чл. 7, ал. 1, т. 1. Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биологичнителекарствени продукти, описани в приложения 4.1 и/или 4.2, 5 и 6.Специалните изисквания за лекарствените продукти за модерна терапия,описани в части А, Б и В на приложението, обясняват по какъв начинизискванията от приложения № 4.1 (4.2), 5 и 6 се прилагат къмлекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там, къдетотова е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарственитепродукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания. Поради специфичното естество на лекарствените продукти за модернатерапия при определяне на степента, до която в заявлението заразрешение за употреба трябва да бъдат включени данни относнокачеството, клинични и неклинични данни, може да се използва подход взависимост от риска в съответствие с научните указания относнокачеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти,както са приети от Комитета за лекарствени продукти за хуманна употребаи публикувани от Европейската агенция по лекарствата (ЕАЛ), както иостаналите ръководства на Общността, публикувани от Комисията вразлични томове на Правилника за лекарствените продукти в Европейскатаобщност. Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка. Рисковитефактори, които могат да бъдат разглеждани, включват: произход наклетките (автоложни, алогенни, ксеногенни), способност на клетките дапролиферират и/или да се диференцират и да предизвикат имунна реакция,ниво на клетъчна манипулация, замърсяване на клетките с биоактивнимолекули или структурни материали, естество на лекарствените продуктиза генна терапия, степен на способност за репликация на вируси илимикроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция на секвенции отнуклеинови киселини или гени в генома, дългосрочна функционалност, рискот онкогенност и начин на приложение или употреба. В анализа на рискапод внимание могат да бъдат взети и други приложими налични неклиничнии клинични данни или опит с други, свързани лекарствени продукти замодерна терапия. Всяко едно отклонение от изискванията на товаприложение се обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато сеприлага описаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва вмодул 2. В такъв случай използваната методология, естеството наустановените рискове и изводите от основания на риска подход спрямопрограмата за разработване и оценка се обсъждат, като се описват всичкиотклонения от изискванията на приложенията към тази наредба вследствиена анализа на риска. При разрешаване за употреба на лекарствени продукти за модерна терапияпо смисъла на член 2, параграф 1, буква а) от Регламент 1394/2007 наЕвропейския парламент и Съвета на Европейския съюз, обн., L ОВ, бр. 324от 10 декември 2007 г., се следват изискванията относно формата (модули1, 2, 3, 4 и 5), посочени в тази наредба. А. Специални изисквания към модул 3 от досието на лекарствени продуктиза модерна терапия:
1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модернатерапия Представя се описание на системата за проследимост, която притежателятна разрешението за употреба възнамерява да създаде и да поддържа с целда гарантира, че всеки продукт, както и неговите изходни материали исуровини, включително всички вещества, които се съдържат в него ивлизат в контакт с клетките и тъканите, могат да бъдат проследени повреме на осигуряването на материалите, производствения процес,опаковането, съхранението, транспорта и доставката до лечебнотозаведение, в което се използва продуктът. Системата за проследимост трябва да е допълваща и съответстваща наизискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки ина Закона за кръвта, кръводаряването и кръвопреливането и подзаконовитеактове по прилагането им.
2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия(ЛПГТ): 2.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходниматериали 2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) нарекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и)микроорганизъм(зми) или вирус(и) Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) на нуклеиновакиселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми) или вирус(и),поставен в първична опаковка и предназначен за употреба. Крайниятлекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие почл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или с активноимплантируемо медицинско изделие. Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантнануклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(зми)или вирус(и). 2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетичномодифицирани клетки Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифицирани клетки,поставен в първична опаковка и предназначен за употреба, и може да бъдекомбиниран с медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона замедицинските изделия или с активно имплантируемо медицинско изделие. Активното вещество се състои от клетки, генетично модифицирани спомощта на един от продуктите, описани в част А, т. 2.1.1 от товаприложение. 2.1.3. При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори, изходниматериали са компонентите, от които е получен вирусният вектор, т.е.основната култура за вирусния вектор или плазмидите, използвани затрансфекция на пакетажните клетки, и основната клетъчна банка залинията на пакетажните клетки. 2.1.4. При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори игенетично модифицирани организми, различни от вируси и вирусни вектори,изходни материали са компонентите, използвани за генериране напроизводителната клетка, т.е. плазмидът, бактерията гостоприемник иосновната клетъчна банка от рекомбинантни бактериални клетки. 2.1.5. При генетично модифицирани клетки изходни материали сакомпонентите, използвани за получаване на генетично модифициранитеклетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора, самиятвектор и човешките или животинските клетки. Принципите на добратапроизводствена практика се прилагат надолу по веригата считано отсистемата от банки, използвана за производството на вектора. 2.2. Специални изисквания Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, сеприлагат и следните изисквания: а) Представя се информация за всички изходни материали, използвани впроизводството на активното вещество, включително за продуктите,необходими за генетично модифициране на човешки или животински клетки,и доколкото е приложимо, за последващо култивиране и съхраняване нагенетично модифицираните клетки, като се има предвид евентуалнотоотсъствие на етапи на пречистване в производствения процес. б) При продуктите, съдържащи микроорганизми или вируси, се представятданни за генетичната модификация, анализа на секвенцията, атенюиранетона вирулентността, тропизма по отношение на конкретни видове тъкани иклетки, зависимостта на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл,патогенността и характеристиките на изходния щам. в) Свързаните с производството онечиствания и тези, свързани спродукта, се описват в съответните раздели на досието, катопо-специално се описват потенциалните вирусни замърсители с потенциалза репликация (ако вирусният вектор е разработен като такъв безвъзможност за репликация). г) За плазмидите се прави количествено определяне на различнитеплазмидни форми за целия срок на годност на продукта. д) За генетично модифицираните клетки се изследват характеристиките наклетките преди и след генетичната модификация, като преди и следевентуални процедури на замразяване/съхранение. За генетично модифицирани клетки в допълнение към специалнитеизисквания за ЛПГТ се прилагат изискванията за лекарствени продукти затерапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканноинженерство (вж. част А, т. 3 от това приложение).
3. Специални изисквания към лекарствени продукти за терапия съссоматични клетки и към продукти, получени чрез тъканно инженерство 3.1. Въведение: краен лекарствен продукт, активно вещество и изходниматериали Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество, поставен впървична опаковка и предназначен за употреба и в неговата окончателнакомбинация за комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия. Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите, получени чрезклетъчно или тъканно инженерство. Допълнителните вещества (например скелети, матрици, изделия,биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които са комбиниранис манипулирани клетки, с които те представляват неделима част, сесчитат за изходен материал, дори и да не са от биологичен произход. Материалите, използвани по време на производството на активнотовещество (например хранителна среда, растежни фактори), които не сапредназначени да формират част от активното вещество, се считат засуровини. 3.2. Специални изисквания Освен изискванията, определени в т. 3.2.S и 3.2.P от приложение № 4, сеприлагат и следните изисквания: 3.2.1. Изходни материали Представя се обобщена информация за даряването, осигуряването идиагностиката на човешки тъкани и клетки, използвани като изходнисуровини и материали. Тази информация трябва да е в съответствие сизискванията на Закона за трансплантация на органи, тъкани и клетки. Когато като изходен материал се използват болестно променени клетки илитъкани (например ракови клетки), тяхната употреба трябва да бъдемотивирана. Когато се оформят сборни популации от алогенни клетки, трябва да сеопишат стратегиите за създаване на тези сборни популации и мерките заосигуряване на проследимост на отделните елементи на тази популация. При валидиране на производствения процес, при характеризирането наактивното вещество и на крайния продукт, при разработването на анализи,при определяне на спецификациите и при изпитванията за стабилност сеобръща внимание на потенциалната вариабилност, дължаща се на човешкитеили животинските тъкани или клетки. При продукти на основата на ксеногенни клетки се представя информациятаза произхода на животните (географски произход, отглеждане, възраст),наличието на специални критерии за одобряването им, мерките запредотвратяване и проследяване на инфекциите в животните -източници/донори, изследването на животните за причинители наинфекциозни заболявания, в т.ч. вертикално предавани микроорганизми ивируси, както и доказателства, че предвидените за животните помещенияса подходящи за целта. При продукти на основата на клетки, получени от генетично модифицираниживотни, се описват специфичните характеристики на клетките, дължащи сена генната модификация. Дава се подробно описание на метода насъздаване на трансгенното животно и на неговите характеристики. При генетична модификация на клетки се прилагат изискванията, описани вчаст А, т. 2 от това приложение. Описва се и се мотивира последователността на изпитване на помощнитевещества и компоненти (скелети, матрици, медицински изделия,биоматериали, биомолекули или други компоненти), които са комбинирани склетки, получени чрез клетъчно инженерство, и които представляватнеделима част от тях. При скелети, матрици или други изделия, които попадат в обхвата наопределението за медицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона замедицинските изделия или за активно имплантируемо медицинско изделие,се представя информация, посочена в част А, т. 4 от приложението, заоценка на комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия. 3.2.2. Производствен процес Производственият процес се валидира с цел гарантиране на повторяемосттана партидите и на процеса, функционалната цялост на клетките по времена производството и транспортирането до момента на прилагане илиизползване, както и подходящия стадий на диференциация. Когато клетките сe култивират директно във/върху матрица, скелет илиизделие, се представя информация за валидиране на процеса на клетъчнокултивиране по отношение на клетъчния растеж, функция и интегритета накомбинацията. 3.2.3. Характеризиране и контрол Представя се информация относно характеризиране на клетъчната популацияили клетъчната смес по отношение на идентичност, чистота (наличие напримеси, микробно замърсяване), жизнеспособност, активност, кариология,туморогенност и адекватност на предвиденото показание за приложение.Необходимо е доказване на генетична стабилност. Представя се информация относно качеството, и доколкото е възможно,количествена информация за замърсяванията, свързани с процеса и спродукта, както и за всякакви материали, които по време напроизводствения процес могат да доведат до появата на разпаднипродукти. Допустимата степен на замърсяване трябва да бъде мотивирана. Когато не може да бъде извършено изпитване за степента на освобождаванена активното вещество или на крайния продукт, а се осъществява само намеждинните продукти и/или като изпитване по време на производството,това трябва да бъде мотивирано. При наличие на биологично активни молекули (растежни фактори, цитокини)като съставки на лекарствен продукт, получен на основата на клетки,тяхното въздействие и взаимодействие с останалите съставки на активнотовещество трябва да бъде характеризирано. Когато 3D структура е част от предвидената функция на продукта, сепредставя информация относно стадия на диференциация, структурната ифункционалната организация на клетките и където е приложимо,извънклетъчна матрица. Когато е необходимо, физикохимичнатахарактеристика се допълва от неклинични изпитвания. 3.2.4. Помощни вещества За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти на основата наклетки или тъкани (например компоненти на транспортната среда), сеприлагат изискванията за новите помощни вещества, определени вприложенията към наредбата, освен ако има данни относновзаимодействията между клетките или тъканите и помощните вещества. 3.2.5. Фармацевтично разработване В описанието на програмата за разработване на продукта трябва да сеобърне внимание на избора на материали и процеси, и по-специално нацелостта на клетъчната популация в крайното формулиране. 3.2.6. Референтни материали Описва се референтният стандарт, приложим и специфичен за активнотовещество и/или крайния продукт.
4. Специални изисквания към лекарствени продукти за модерна терапия,съдържащи медицински изделия (комбинирани лекарствени продукти замодерна терапия): 4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицинскиизделия в съответствие с разпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО)№ 1394/2007 Представя се описание на физическите характеристики, на действието напродукта и описание на методите за създаване на продукта. Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените, клеткитеи/или тъканите и структурните компоненти. 4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарствен продукт замодерна терапия се прилагат специалните изисквания за лекарственитепродукти за терапия със соматични клетки и продукти на тъканнотоинженерство, описани в част А, т. 3 от това приложение, а при генетичномодифицирани клетки - специалните изисквания към продуктите за геннатерапия, описани в част А, т. 2 от това приложение. Медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинскитеизделия или активното имплантируемо медицинско изделие може да енеделима част от активното вещество. Когато медицинското изделие по чл. 2,ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или активното имплантируемомедицинско изделие е комбинирано с клетките по време на производството сиили при прилагането или въвеждането на крайния продукт, клетките се считатза неделима част от крайния продукт. Представя се информация за съответното медицинско изделие, която енеобходима за оценката на комбинирания лекарствен продукт за модернатерапия. Информацията трябва да включва: а) Информация относно избора и предвидената функция на медицинскотоизделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или наактивното имплантируемо медицинско изделие и доказателства засъвместимостта на изделието с останалите съставки на лекарственияпродукт. б) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2,ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия със съществените изискваниясъгласно Наредбата за съществените изисквания и процедурите заоценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинскитеизделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, приетас ПМС № 186 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.) или доказателство за съответствие на активното имплантируемомедицинско изделие със съществените изисквания съгласно Наредбата засъществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствието съссъществените изисквания на активни имплантируеми медицински изделия, приета с ПМС № 185 от 2007 г. (обн., ДВ, бр. 65 от 2007 г.; изм. и доп., бр. 106 от 2008 г.). в) Доказателства за съответствие на медицинското изделие по чл. 2,ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на имплантируемомедицинско изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинскитеизделия с изискванията относно спонгиформна енцефалопатия приговедата/трансмисивна спонгиформна енцефалопатия съгласно Наредбата засъществените изисквания и процедурите за оценяване на съответствиетосъс съществените изисквания на медицинските изделия по чл. 2, ал. 1,т. 3 от Закона за медицинските изделия, когато е приложимо. г) Резултати от оценяване на медицинското изделие по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия или на активното имплантируемомедицинско изделие, когато такова се извършва, от нотифициран орган всъответствие с Наредбата за съществените изисквания и процедурите заоценяване на съответствието със съществените изисквания на медицинскитеизделия по чл. 2, ал. 1, т. 3 от Закона за медицинските изделия, респективно с Наредбата за съществените изисквания и процедурите заоценяване на съответствието със съществените изисквания на активниимплантируеми медицински изделия. Нотифицираният орган, извършил оценяването, трябва да предостави припоискване от ИАЛ всякаква информация, свързана с резултатите от него.Това може да включва информация и документация, съдържащи се всъответното заявление за оценяване на съответствието, когато такива санеобходими за оценяване на комбинирания лекарствен продукт за модернатерапия като цяло. Б. Специални изисквания към модул 4 от досието на лекарствени продуктиза модерна терапия
1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модернатерапия Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологичнисвойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията наПриложение № 5 относно фармакологичното и токсикологичното изследванена лекарствените продукти невинаги да бъдат уместни. Там, където това ецелесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти замодерна терапия са определени и допълнителни изисквания. Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за изборна съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят иобосновават в неклиничния преглед. Избраният(те) модел(и) на организмимогат да включват животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни,хуманизирани или трансгенетични. Разглежда се използването на хомоложнимодели (например клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели,имитиращи заболявания, особено при проучване на имуногенността иимунотоксичността. Освен изискванията от приложения № 1 - 6 се представят безопасността,уместността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (катоматрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчнипродукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи сев крайния продукт. Вземат се предвид техните физични, механични,химични и биологични свойства.
2. Специални изисквания към лекарствени продукти за генна терапия С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания,необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни забезопасност, трябва да се отчитат изработката и типът на лекарственияпродукт за генна терапия. 2.1. Фармакология Представят се проучвания in vivo и in vitro във връзка с предлаганототерапевтично показание, в които са използвани модели и съответнитеживотински видове, с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеиновакиселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелниклетки) и изпълнява своята функция (степен на експресия и функционалнаактивност). Представя се продължителността на действие на секвенциятана нуклеиновата киселина и предлаганата доза за клиничните изпитвания. Прицелна чувствителност: Когато лекарственият продукт за генна терапияе предназначен да има селективна или целево ограничена функционалност,се представят проучвания, които да потвърдят спецификата ипродължителността на функционалността и действието в прицелните клеткии тъкани. 2.2. Фармакокинетика Проучванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията,клирънса и мобилизацията както и на риска от предаване на зародишнаталиния. Освен оценката на риска за околната среда се представят ианализи за отделянето на вирусите и риска от предаването им на третистрани. Когато тези анализи не са проведени, това се обосновава взаявлението въз основа на типа на съответния продукт. 2.3. Токсикология Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия.В зависимост от вида на продукта и като се вземат предвидиндивидуалните анализи на активни вещества и на помощни вещества, сеоценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенцията наекспресираната нуклеинова киселина, които нямат предназначение поотношение на физиологичната функция. Проучванията за токсичност на единичната доза могат да се съчетаят сфармакологични и фармакокинетични изпитвания за безопасност. Когато продуктът ще бъде прилаган многократно, трябва да се представятпроучвания за токсичност при многократно приложение. Начинът и схематана приложение трябва да отразяват в голяма степен планираната клиничнадозировка. В случаите, когато единичната доза може да доведе допродължителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина, серазглежда необходимостта от проучвания за токсичност при многократноприложение. Продължителността на проучванията може да бъде по-голяма оттази на стандартните проучвания за токсичност в зависимост отперсистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакванитевъзможни рискове. Представя се обосновка на продължителността. Проучвания за генотоксичност: Стандартни изпитвания за генотоксичностсе провеждат само ако такива са необходими за изследването на конкретензамърсител или компонент на системата за доставка. Проучвания за канцерогенност: Не се изисква провеждането настандартните изследвания за канцерогенност с гризачи, наблюдавани презцелия им жизнен цикъл. Въпреки това в зависимост от вида на продуктатуморогенният потенциал се оценява по съответните in vivo/in vitroмодели. Репродуктивна токсичност и токсичност по отношение на развитието:представят се проучвания върху фертилитета и общата репродуктивнафункция. В зависимост от вида на продукта се представят проучвания поотношение на ембриофеталната и перинатална токсичност и проучвания напредаването на зародишната линия (освен ако непровеждането на такивапроучвания не е научно обосновано). Допълнителни проучвания за токсичност: а) Проучвания за интегритет: За всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят проучванияна интеграцията, освен ако отсъствието на такива проучвания не е научнооправдано, например поради това, че секвенциите на нуклеинова киселинаняма да проникнат в ядрата на клетките. При лекарствените продукти загенна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират,не се провеждат интеграционни проучвания, ако данните забиоразпределението сочат риск от предаване на зародишната линия. б) Имуногенност и имунотоксичност: Проучват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.
3. Специални изисквания към лекарствени продукти за терапия съссоматични клетки и към продукти, получени чрез тъканно инженерство 3.1. Фармакология Първичните фармакологични изпитвания трябва да са достатъчни задоказване на концепцията. Проучва се взаимодействието на продуктите наосновата на клетки с обкръжаващата ги тъкан. Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желанияефект (определяне на дозата), и в зависимост от вида на продуктачестотата на приложение. Вторични фармакологични проучвания се вземат предвид с цел оценка напотенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желаниятерапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматичниклетки, на продукта, получен чрез тъканно инженерство или надопълнителните вещества, тъй като освен представляващите интереспротеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули илипредставляващите интерес протеини могат да имат нежелани целевиместоположения. 3.2. Фармакокинетика Не се изискват конвенционални фармакокинетични проучвания за оценка наабсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Параметри катожизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж,диференциация и миграция на клетките трябва да се изследват. Когатотова проучване не е проведено, това се обосновава в заявлението възоснова на типа на съответния продукт. За лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и запродукти, получени чрез тъканно инженерство, които произвеждатбиологично активни молекули, трябва да се представят проучвания заразпределение, продължителност на действието и степен на експресия натези молекули. 3.3. Токсикология Оценява се токсичността на крайния продукт. Вземат се предвид анализ наактивното вещество, помощните вещества, допълнителните вещества иевентуално свързаните с производствения процес замърсявания. При определяне продължителността на проучванията трябва да се имапредвид очакваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, както инеговият фармакодинамичен и фармакокинетичен профил. Представя сеобосновка на продължителността. Не се изискват конвенционални проучвания за канцерогенност игенотоксичност освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта. Трябва да бъдат представени проучвания за възможен имуногенен иимунотоксичен ефект. Когато продукти на основата на клетки съдържат животински клетки,трябва да се представят проучвания на специфичните проблеми, свързани сбезопасността, като например вероятността от предаване на човека наксеногенни патогени. В. Специални изисквания към модул 5 от досието на лекарствени продуктиза модерна терапия
1. Специални изисквания към всички лекарствени продукти за модернатерапия Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапияизисква специална съпътстваща терапия и предполага хирургическиинтервенции, трябва да се анализира и опише терапевтичната процедура.Представя се информация за стандартизирането и оптимизирането на тезипроцедури по време на клиничното разработване на продукта. Когато медицинските изделия, използвани по време на хирургичниманипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекарственпродукт за модерна терапия, могат да окажат въздействие върхубезопасността и ефикасността на продукта, се представя информация затези изделия. Определят се специализираните експертни познания, необходими заизвършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне ипоследващите действия. Когато е необходимо, трябва да се представи планза обучение на медицинските специалисти по процедурите по употреба,прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти. Като се има предвид, че поради естеството на лекарствените продукти замодерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени повреме на клиничното разработване, може да се изискат допълнителнипроучвания за доказване на съпоставимостта. По време на клиничното разработване трябва да се направи необходимотопо отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфекциознипричинители или от използването на материал, получен от животинскиизточници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване. Изборът на дозата и схемата на приложение се определят чрез проучванияза установяване на подходящата доза. Ефикасността за предлаганите показания за приложение се подкрепя срезултати от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайниточки за целевата употреба на продукта. При някои клинични състоянияможе да бъдат изискани доказателства за дългосрочна ефикасност.Представя се стратегия за оценка на дългосрочната ефикасност. Планът за управление на риска трябва да включва стратегия задългосрочно проследяване на безопасността и ефикасността. При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучваниятаза безопасност и ефикасност се планират за комбинирания продукт катоцяло и се извършват с него.
2. Специални изисквания за лекарствени продукти за генна терапия 2.1. Проучвания за фармакокинетика у човека Проучванията на фармакокинетиката у човека трябва да съдържат: а) Проучвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрециятана лекарствения продукт за генна терапия. б) Проучвания на биоразпределението. в) Фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт на продуктите нагената експресия. 2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека Фармакодинамичните проучвания у човека трябва да включват експресията ифункцията на генната секвенция след прилагане на лекарствения продуктза генна терапия. 2.3. Проучвания за безопасност Проучванията за безопасност трябва да включват: а) Поява на способни на репликация вектори. б) Поява на нови щамове. в) Пресортиране на съществуващи геномни секвенции. г) Неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.
3. Специални изисквания към лекарствените продукти за терапия съссоматични клетки 3.1. Лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при коитомеханизмът на действие е на основата на производство на дефиниранибиологично активни молекули Когато е приложимо, се представя фармакокинетичният профил на тезимолекули, и по-специално разпределение, продължителност и количество наекспресия. 3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочна адхезия накомпонентите на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки По време на клиничното разработване се разглеждат биоразпределението,персистенцията и дългосрочното прикрепване на компонентите налекарствените продукти за терапия със соматични клетки. 3.3. Проучвания за безопасност. Проучванията за безопасност трябва да включват: а) Разпределение и адхезия след приложение. б) Ектопично прикрепване. в) Онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/тъканните линии.
4. Специални изисквания към продуктите, получени чрез тъканноинженерство 4.1. Фармакокинетични проучвания Ако конвенционалните фармакокинетични проучвания са неподходящи за тозивид лекарствени продукти, по време на клиничното разработване серазглеждат биоразпределението, персистенцията и разграждането накомпонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт. 4.2. Фармакодинамични проучвания Проучванията на фармакодинамиката се разработват и адаптират споредспецификата на получените чрез тъканно инженерство продукти. Представятсе доказателства за "доказване на концепцията" и кинетиката на продуктаза получаване на целевата регенерация, възстановяване или замяна.Вземат се предвид подходящите фармакодинамични маркери, свързани сцелевата функция(и) и структура. 4.3. Проучвания за безопасност Вземат се предвид изискванията, описани в част В, точка 3.3 от товаприложение.
Приложение № 9 към чл. 9
Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти по чл. 28, чл. 29, ал. 1 и чл. 32 ЗЛПХМ
1. За лекарствени продукти по чл. 28 ЗЛПХМ (с изключение на биологичнителекарствени продукти - за тях вж. приложение № 10) се представят: а) Модул 1, 2 и 3 на досието съгласно приложения № 2, 3 и 4. б) Данни, показващи бионаличност и биоеквивалентност с референтниялекарствен продукт. Когато активното вещество на генеричен лекарствен продукт съдържа същататерапевтично активна част като разрешен за употреба референтен лекарственпродукт, но под формата на различна сол, естер, комплекс или производно,трябва да се представят доказателства, че няма промяна във фармакокинетикатана терапевтично активната част, фармакодинамиката и/или токсичността, коитобиха могли да променят профила на безопасност и ефикасност. В противен случайактивното вещество се разглежда като ново активно вещество. Прегледите на неклиничните и клиничните данни и резюметата трябва да санасочени към следните елементи: а) Основанията да се твърди, че продуктът е генеричен. б) Кратък преглед на примесите, налични в партиди от активнотовещество(а), както и тези в крайния лекарствен продукт (включителноразградните продукти, които се получават по време на съхранението), заедно соценка на безопасността на тези примеси. в) Оценка на изпитванията за биоеквивалентност или обосновка, защотакива не са проведени, в съответствие с ръководството "Изследване забионаличност и биоеквивалентност". г) Актуална публикувана литература по отношение на веществото във връзкасъс заявлението. д) Всяко твърдение в кратката характеристика на продукта, което не еизвестно или не следва от свойствата на лекарствения продукт и/или неговататерапевтична група, трябва да се обсъжда в прегледите нанеклиничните/клиничните данни/резюметата и да е подкрепено с публикуваналитература и/или допълнителни изпитвания. е) В случай на различни соли, естери, етери, изомери или смеси отизомери, комплекси или производни на разрешено за употреба активно вещество,ако се твърди, че продуктът е генеричен, се представят допълнителни данни задоказване на еквивалентността на свойствата по отношение на безопасността иефикасността.
2. За лекарствени продукти: а) с различен път на въвеждане; б) предназначени за прилагане в различна доза или дозировка; в) по чл. 29, ал. 1 ЗЛПХМ, освен данните, посочени в т. 1, се представят резултатите от подходящитоксикологични и фармакологични изпитвания и/или клинични изпитвания.
3. За лекарствени продукти по чл. 32 ЗЛПХМ се представят: а) Модули 1 и 2 на досието съгласно приложения № 2 и 3. б) Легализирано писмо за информирано съгласие от притежателя наразрешението за употреба на лекарствения продукт заявителят да ползвасъдържанието на неговите модули 3, 4 и 5 и да има достъп до съдържащата се втях информация през цялото време, докато продуктът, за който се отнасязаявлението, е разрешен за употреба. Ако в такъв случай се ползва и основнодосие на активно вещество, се представя и съответно писмо за достъп въввръзка със заявлението за разрешаване за употреба на лекарствения продукт.
Приложение № 10 към чл. 10
Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на подобни биологични лекарствени продукти Доколкото информацията, която се изисква за генерични лекарственипродукти, не позволява да се докаже подобие на два биологични лекарственипродукта, трябва да се представят допълнителни данни, особено затоксикологичния и клиничния профил. Когато след изтичане на периода на защита на данните независим заявителиска разрешение за употреба на биологичен лекарствен продукт с позоваване нареферентен лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за употреба врамките на Европейския съюз, изискванията към досието са следните: 1) Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4,допълнени с данни за биоеквивалентност и бионаличност. 2) Представят се необходимите допълнителни данни. Видът и количествотона допълнителните данни (т.е. токсикологични и други неклинични и подходящиклинични данни) се определят за всеки отделен случай съгласно съответнитенаучни ръководства. 3) Поради разнообразието на биологичните лекарствени продуктиИзпълнителната агенция по лекарствата изисква определени изпитвания,предвидени в Модули 4 и 5, като се вземат предвид специфичните особености навсеки отделен лекарствен продукт. Общите принципи, които следва да се прилагат за различните видовебиологични лекарствени продукти, са публикувани в ръководствата на страницатав интернет на Европейската агенция по лекарствата. В случай, че лекарствениятпродукт, на който се позовава заявлението за разрешаване за употреба, имаповече от едно показание, ефикасността и безопасността на лекарственияпродукт, за който се твърди, че е подобен, трябва да се обосноват или ако енеобходимо, да се докажат поотделно за всяко от посочените показания.
Приложение № 11 към чл. 11
Специфични изисквания към досието за разрешаване за употреба на лекарствени продукти с влизащо в състава лекарствено вещество с добре установена употреба За лекарствени продукти с влизащи в състава активно(и) вещество(а) сдобре установена употреба с призната ефикасност и приемливо ниво набезопасност се прилагат следните специфични правила: I. Представят се модули 1, 2 и 3 съгласно приложения № 2, 3 и 4. II. В модули 4 и 5 се представят подробни научни литературни данни поотношение на неклиничната и клиничната информация. III. С цел да се докаже добре установената употреба се прилагат следнитеспецифични правила:
1. Факторите, които трябва да се вземат предвид за доказване на добреустановената употреба на активните вещества на лекарствените продукти, са: а) времето, през което веществото е било употребявано; б) количествените аспекти на употребата на веществото; в) степента на научен интерес към употребата на веществото (отразен впубликуваната научна литература), и г) еднозначността на научните оценки. Следователно е възможно да са необходими различни периоди от време задоказването на добре установена употреба на различните вещества. Във всекислучай обаче периодът от време, който се изисква за доказването на добреустановена употреба на вещество от състава на даден лекарствен продукт, неможе да е по-малък от десет години от първата системна и документиранаупотреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Европейскатаобщност.
2. В документацията, представена от заявителя, трябва да са обхванативсички аспекти на оценката на безвредността и/или ефикасността, както и да евключен или да има позоваване на преглед на литературата по въпроса, като севзимат предвид изследванията, проведени преди пускането на пазара и следтова, както и всичко, публикувано в научните издания по отношение на опита,под формата на епидемиологични проучвания и особено на сравнителниепидемиологични проучвания. Трябва да се представи цялата документация,включително благоприятната и неблагоприятната. Относно разпоредбите за "добреустановена употреба" от особена важност е да е ясно, че "библиографскатасправка", в която има препратки към други доказателствени източници(изследвания, проведени след пускане на даден лекарствен продукт на пазара,епидемиологични проучвания и др.), а не само данните, свързани сизпитванията, може да служи като валидно доказателство за безвредността иефикасността на даден продукт, ако заявителят по задоволителен начин обясни иобоснове използването на тези източници на информация.
3. Особено внимание трябва да се обърне на всякаква липсваща информация,като трябва да се обоснове защо доказването на приемливо ниво на безвредности/или ефикасност може да бъде потвърдено въпреки липсата на някои изпитвания.
4. В прегледите на неклиничните и/или клиничните данни трябва да сеобясни значението на всякакви представени данни по отношение на продукт,който се различава от продукта, предвиден за пускане на пазара. Трябва дабъде направена преценка дали проученият продукт може да се счита за подобенна продукта, за който е подадено заявление за разрешаване за употреба,въпреки съществуващите разлики.
5. От особено значение е опитът, придобит след пускане на пазара надруги продукти, съдържащи същите вещества, поради което заявителите следва данаблегнат особено върху този въпрос.
Приложение № 12 към чл. 17, ал. 2 (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 13 към чл. 17, ал. 4, т. 1 (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 14 към чл. 17, ал. 6
Допълнителна документация за промяна в разрешение за употреба/удостоверение за регистрация, свързана с основно досие на активно вещество
1. Писмо за достъп до основното досие на активното вещество съгласно приложение № 2.3.
2. Придружително писмо за основното досие на активното вещество, съдържащо следната информация, като се ползва представеният модел:
а) табличен списък, обобщаващ промените, извършени от първото съставяне на основното досие на активното вещество;
б) съпоставка на старото и новото съдържание на основното досие на активното вещество;
в) информация дали промяната вече е приета, отказана или оттеглена от друга държава членка;
г) имената на съответните заявители, притежатели на разрешения за употреба и разрешенията за употреба;
д) посочване на новата част на заявителя и/или част с ограничен достъп със съответните номера на версиите;
е) актуализирано общо резюме на качеството/експертен доклад.
Част от придружително писмо за основно досие на активно вещество
Това основно досие на активно вещество се подава във връзка със заявление за промяна в разрешение за употреба:
Номер на процедурата:
Име на продукта:
Име на заявителя/притежателя на разрешението за употреба по съответното заявление:
Засегнати държави членки при взаимно признаване:
И описва промени в производствения процес и спецификациите на активното вещество (или на едно от активните вещества) в това заявление за промяна на разрешение за употреба.
Име на активното вещество:
Номерът на версията на това основно досие на активното вещество е:
—номер на версията на частта на заявителя:
—номер на версията на частта с ограничен достъп:
Това основно досие на активно вещество е подавано преди за оценка със заявление за разрешаване за употреба/промяна на разрешение за употреба на лекарствен продукт в Европейския съюз:
o Не
o Да, по следната национална, централизирана, децентрализирана или процедура по взаимно признаване:
Номер на националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:
Име на продукта по националната, централизираната, децентрализираната или процедурата по взаимно признаване:
Номер на разрешението и дата на одобряване на съответните продукти:
Докладчик или референтна държава членка:
Засегнати държави членки при взаимно признаване/децентрализирана процедура:
Номер на версията на частта на заявителя:
Номер на версията на частта с ограничен достъп:
Забележка.
Информацията, отбелязана с курсив, може да не се попълва, ако не е известна.
Информацията, отбелязана с нормален шрифт, се изисква задължително.
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Приложение № 15 към чл. 18, т. 1 (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 16 към чл. 19, т. 1 (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 17 към чл. 19, т. 2 (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Документация за прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарствен продукт За прехвърляне на правата върху разрешение за употреба на лекарственпродукт се подава следната документация: 1. декларация от настоящия притежател на разрешението за употреба, чецялото досие на лекарствения продукт, осъвременено към момента напрехвърлянето, е предоставено на юридическото лице/обединението, начието име ще се прехвърли разрешението за употреба (предлагания/бъдещияпритежател на разрешението за употреба); 2. декларация от юридическото лице/обединението - предлаган/бъдещпритежател на разрешението за употреба, че настоящият притежател наразрешението за употреба му е предоставил цялото досие на лекарственияпродукт, осъвременено към момента на прехвърлянето; 3. официален документ, издаден от компетентен орган, съгласносъответното национално законодателство, доказващ, чепредлаганият/бъдещият притежател на разрешението за употреба еустановен на територията на ЕИП - данни за Единния идентификационен кодна дружеството от търговския регистър, а за дружествата, регистрирани вдържава - членка на Европейския съюз, или в държава - страна поСпоразумението за Европейското икономическо пространство - заверенпрепис от документ за актуална регистрация по националнотозаконодателство, издаден от компетентен орган на съответната държава,преведен и легализиран по съответния ред; 4. доказателства относно представителната власт на лицата, подписалидекларациите по т. 1 и 2; 5. данни, доказващи, че предлаганият/бъдещият притежател наразрешението за употреба е в състояние да изпълнява всички отговорностина притежател на разрешение за употреба съгласно законодателството,по-специално: а) данни за квалифицираното лице по лекарствена безопасност по чл. 186,ал. 1 ЗЛПХМ заедно с адрес, електронен адрес, номер на телефон и факс ибиография. В случай че системата за лекарствена безопасност (модул 1.8.1) еоценявана като част от процедурата по разрешаване за употреба налекарствения продукт, чието разрешение за употреба се прехвърля, сепредставя декларация за това, подписана от предлагания/бъдещияпритежател на разрешението за употреба и от квалифицираното лице. В случай, че системата за лекарствена безопасност не е оценявана, след издаването на разрешението за прехвърляне на разрешението за употребановият притежател на разрешението за употреба подава заявление запромяна съгласно Насоките по чл. 15г. б) адрес, номер на телефон и факс на научното звено, отговарящо заинформацията относно лекарствения продукт; в) документи (пълномощно и др.) за определяне на представител по чл. 26, ал. 2 ЗЛПХМ на предлагания/бъдещия притежател на разрешението заупотреба след прехвърлянето му; г) пълномощно за лицето, което ще осъществява контакт между ИАЛ ипредлагания/бъдещия притежател на разрешението за употреба по време напроцедурата по прехвърлянето. Документите по букви "в" и "г" се представят със заверка,удостоверяваща представителната власт на упълномощителя, преведени илегализирани по съответния ред. 6. предложение за датата, на която ще бъде въведено прехвърлянето наразрешението за употреба: датата на въвеждане е датата, от коятопредлаганият/бъдещият притежател на разрешението за употреба придобивавсички отговорности като притежател на разрешение за употреба налекарствения продукт, без това да предрешава крайното решение наИзпълнителната агенция по лекарствата; 7. кратка характеристика на продукта, макети на първична и вторичнаопаковка и листовка на български език, в които са отразени данните напредлагания/бъдещия притежател на разрешението за употреба; 8. декларация, че в кратката характеристика на продукта, в опаковката ив листовката няма други промени освен тези, свързани с промяната напритежателя на разрешението за употреба на лекарствения продукт; 9. документ за платена такса съгласно тарифата по чл. 21, ал. 2 ЗЛПХМ.
Приложение № 18 към чл. 20, ал. 1, т. 1 (Отм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Приложение № 19 към чл. 20, т. 2 (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Документация за подновяване на разрешение за употреба Представя се обобщена версия на досието по отношение на качество,безопасност и ефикасност, включваща всички одобрени промени след издаване наразрешението за употреба. Обобщената версия на досието съдържа най-малкоследната документация: Модул 1: 1.0. Придружително писмо. 1.1. Изчерпателно съдържание. 1.2. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Заявление със следните приложения: а) Списък в табличен формат на всички разрешени за употребаразновидности на продукта, за които се иска подновяване. б) Данни на лицата за контакт: Квалифицирано лице в Европейското икономическо пространство залекарствена безопасност. Лице за контакт, носещо цялостна отговорност при отклонения в качествотона продукта и при изтеглянето му от пазара. Лице за контакт от научно звено в Европейското икономическопространство, отговарящо за информацията относно лекарствения продукт. в) Списък на държавите в Европейското икономическо пространство, в коитопродуктът е на пазара, като за всяка държава се посочва кои разновидности напродукта са пуснати на пазара и на коя дата (за процедура по взаимнопризнаване и децентрализирана процедура). г) Хронологичен списък на всички заявления, подадени след разрешаванетоза употреба или след последното подновяване (всички одобрени или в процедурана разглеждане промени тип IА/IБ и тип II, разширявания на обхвата наразрешението, изменения съгласно чл. 18, спешни мерки за безопасност), катосе посочва номерът на съответната процедура, датата на подаване, датата наодобрение (ако са одобрени) и кратко описание на промяната. д) Хронологичен списък на последващите мерки/поети задължения следразрешаване за употреба. е) Становище или сертификат (ако е наличен) за съответствие сизискванията на добрата производствена практика, не по-стар от три години, запроизводителя(ите) на лекарствения продукт, посочен(и) в заявлението, издаденот компетентен орган на Европейското икономическо пространство или откомпетентен орган на държава със споразумение за взаимно признаване.Препратка към базата данни на EudraGMP ще е достатъчна, когато е налична. ж) За местата на производство на лекарствения продукт, разположени извънЕвропейското икономическо пространство или на територията на държави съсспоразумение за взаимно признаване, се представя списък на последнитепроведени инспекции за добра производствена практика, като се посочва датата,инспектиращият екип и резултатът от инспекциите. з) Съгласно чл. 160, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛПХМ от притежателите наразрешение за производство се изисква като изходни материали да използватсамо активни вещества, които се произвеждат в съответствие с ръководствата задобра производствена практика за активни вещества, приети от Европейскиясъюз. Представят се следните декларации: Декларация от квалифицираното лице на всеки от притежателите наразрешение за производство, посочени в заявлението, където активното веществосе използва като изходен материал. Декларация от квалифицираното лице на притежателя(ите) на разрешение запроизводство, посочено в заявлението като отговорно за освобождаване напартиди. В тези декларации трябва да се посочи, че всички производители наактивни вещества, посочени в заявлението, извършват производствените процесив съответствие с ръководствата за добра производствена практика за активнивещества (не се отнася за активни вещества, произведени от кръв или кръвнисъставки). 1.3. Информация за продукта. Представят се кратка характеристика на продукта, текстове и мостри напървичната и вторичната опаковка и листовка. При националните процедури сепредставят и текстовете на листовката и на първичната и вторичната опаковкана английски език, одобрени във всяка държава - членка на Европейския съюз. 1.4. Информация за експерта. 1.4.1. За качеството (включително подписана декларация и биография) 1.4.3. За клиничните данни (включително подписана декларация ибиография) Модул 2: 2.3. Общо резюме на качеството (експертно становище по качеството) Експертното становище по качеството трябва да включва декларация, чепритежателят на разрешението за употреба се съобразява с научния итехническия прогрес по отношение на методите на производство и контрол и чевъвежда всички необходими изменения, за да може лекарственият продукт да сепроизвежда и контролира чрез общоприетите научни методи. Експертното становище по качеството трябва да включва още: а) Потвърждение, че за всички изменения, свързани с качеството напродукта, са подадени съответни заявления за промени в разрешението заупотреба и че продуктът отговаря на изискванията на актуалните ръководства закачество на Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина. б) Потвърждаване на последните одобрени спецификации на активнотовещество и на крайния продукт (с датата на последното одобряване и номера напроцедурата). в) Качествен и количествен състав по отношение на активни и помощнивещества (с датата на последното одобряване и номера на процедурата). 2.5. Преглед на клиничните данни (клинично експертно становище) Клиничното експертно становище трябва да отразява актуалното съотношениеполза/риск за продукта, основаващо се на данните от периодичния доклад забезопасност и на данните за съотношението безопасност/риск, натрупани следразрешаването за употреба или след последното подновяване, като се посочвасъответната нова информация. Клиничното експертно становище трябва да включва още: а) Потвърждение, че няма налични нови (неклинични и клинични данни),които променят или водят до нова оценка на съотношението полза/риск. Когатоима нови неклинични данни, притежателят на разрешението за употреба може дапредстави експертно становище за неклиничните данни. б) Потвърждение, че от гледна точка на безопасността разрешението заупотреба на продукта в края на петгодишния срок може да бъде подновено занеограничено време или че всяко действие, препоръчано или започнато, трябвада бъде посочено и обосновано. в) Потвърждение, че Изпълнителната агенция по лекарствата е билаинформирана за всякакви допълнителни данни, които са от значение за оценкатана съотношението полза/риск за съответния продукт. Сертификат(и) за съответствие на монографията на Европейска фармакопеяотносно спонгиформните енцефалопатии (TSE сертификат). Модул 5: 5.3.6. Доклади от опита след пускане на пазара на лекарствения продукт Представя се периодичен доклад за безопасност и/или допълнителенпериодичен доклад за безопасност, и/или подробни списъци, и/или обобщенитаблици (т.е. периодичен доклад за безопасност и/или допълнителен периодичендоклад за безопасност, обхващащ периода от последната крайна дата завключване на данни в предишния доклад до крайната дата за включване на даннив последния доклад, която е в рамките на 60 дни от датата на подаване назаявление за подновяване на разрешението за употреба). Данните от периодичниядоклад за безопасност заедно с всеки представен преди това доклад трябва даобхващат период от 4 години и 4 месеца от датата на разрешаването за употребаили от последното му подновяване. Представя се обобщаващ свързващ доклад, акое приложимо.
Приложение № 20 към § 3 (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.)
Изисквания към броя екземпляри от досието и към пробите, които се представят в Изпълнителната агенция по лекарствата при разрешаване за употреба/регистрация, промяна в разрешението за употреба/регистрация и подновяване на разрешението за употреба на лекарствени продукти I. Досие
1. Досието по чл. 2, ал. 1 се представя на електронен носител в дваекземпляра. Информацията за продукта (кратка характеристика напродукта, листовка за пациента, данни върху първичната) се представявъв формат Word (6,0 или по-висока версия) извън основния формат наелектронното досие.
2. Досието по чл. 2, ал. 2 се представя на електронен носител в дваекземпляра или по изключение на хартиен носител в един екземпляр.Информацията за продукта (кратка характеристика на продукта, листовказа пациента, данни върху първичната) се представя във формат Word (6,0или по-висока версия) извън основния формат на електронното досие.
3. Едновременно с досието по чл. 2, ал. 1, съответно по чл. 2, ал. 2,като допълнителни екземпляри на хартиен носител се представят иследните документи: а) заявлението в два екземпляра - с оригинален подпис на заявителя; б) придружителното писмо - с оригинален подпис; в) пълномощните; г) декларациите; д) информацията за продукта (кратка характеристика на продукта,листовка за пациента, данни върху първичната и вторичната опаковка) набългарски език.
4. При процедурите по взаимно признаване и децентрализираните процедурипо разрешаване за употреба/подновяване на разрешението за употребаинформацията за продукта по т. 3, буква "д" се подава най-късно до 5дни след края на международната фаза на процедурата, придружена отсъгласуваната информация за продукта на английски език.
5. По преценка ИАЛ може да изиска допълнителни хартиени копия на частиот досието. II. Проби
1. Проби от краен лекарствен продукт или от междинни продукти Представят се проби от най-малко две различни партиди (три различнипартиди за парентерални продукти) и стандартни вещества в количества,достатъчни за извършване на два пълни анализа.
2. Проби от изходни материали (активни и помощни вещества) Представят се в количества, посочени от ИАЛ.
3. Пробите по т. 1 и 2 се представят в срок до 7 работни дни следпоискване от ИАЛ.
Приложение № 21 към чл. 15а (Ново - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г.)
Лекарствени продукти по утвърдена рецептура
1. Spiritus salicylicus 1 % cutaneous solution
2. Spiritus salicylicus 2 % cutaneous solution
3. Spiritus Aethylicus 70 per cent cutaneous solution
4. Tinctura iodi 5 per cent cutaneous solution
5. Paraffinum liquidum (Oleum Vaselini) oral liquid
6. Spiritus Camphoratus 10 % cutaneous solution
7. Norsulfazolum (Sulfathiazol) cutaneous powder
8. Antimyco-Acid cutaneous solution
9. Antimyco-Beta cutaneous solution
10. Spiritus Mentholi 1 %
11. Tinctura crataegi, drops
12. Magnesium sulphate powder
13. Carbo activatus
14. Wishnevsky ointment
15. Solutio Rivanoli (Solution Ethacridine lactate 0,1 % cutaneoussolution)
16. Solutio iodi spirituosa (Alcocholic iodine solution) 5 per centcutaneous solution
17. Hydrogen peroxide 3 per cent cutaneous solution
18. Spiritus Lavandulae 1 % cutaneous solution
19. Lactic acid solution 3 per cent vaginal solution
20. Ammonia solution 10 per cent cutaneous solution
21. Solution Fuchsini 1 % w/w cutaneous solution
22. Anestesol cutaneous solution
23. Solutio Pyoctanini cutaneous solution
24. Permethrin cutaneous solution
25. Tinctura "Castellani - Hefe" cutaneous solution
26. Menthol 2 % ointment
27. Rivanol 1 % ointment
28. Tinctura Valerianae drops
29. Mixtura alba (Zinc ointment 1 g/10 g) cutaneous suspension
30. Kalii Permanganas (Potassium permanganate) powder for cutaneoussolution
31. Salicylic acid/resorcinol cutaneous solution
32. Ichthyol 50 %, 10 % ointment
33. Oleum Ricini solution
34. Emulsio benzyl benzoate 25 % cutaneous emulsion
35. Dermatol cutaneous powder
36. Tinctura Menthae, drops
37. Expectorans № 5, syrup
38. Jodaseptadon cutaneous solution
39. Spiritus Aethylicus 90 per cent cutaneous solution
40. Spiritus Aethylicus 95 per cent cutaneous solution
41. Tinctura Castelani cutanfous solution.
Приложение № 22 към чл. 15а (Ново - ДВ, бр. 33 от 2010 г., в сила от 30.04.2010 г., изм., бр. 47 от 2011 г.)
Модул 1: Административна информация 1.0. Придружително писмо 1.1. Съдържание на цялото досие (на всички модули от 1 до 3 включително) 1.2. (Изм. - ДВ, бр. 47 от 2011 г.) Заявление съгласно чл. 7, ал. 1, т. 1, буква "а" Посочват се името и адресът на заявителя, както и името и адресът напроизводителите и на местата, където се извършват различните етапи отпроизводството (включително производителя на крайния продукт ипроизводителите на активното(ите) вещество(а), а когато има вносител -и името и адресът на вносителя. Кандидатът трябва да посочи вида на заявлението и какви проби истандартни вещества са приложени, ако има такива. Както е предвидено във формуляра за заявление, заявителите трябва дапредставят данни за лекарствения продукт, който е предмет назаявлението, законовото основание на заявлението, предлаганияпритежател на разрешението за употреба и производителя(ите). 1.3. Информация за продукта 1.3.1. Кратка характеристика на продукта, проект за данните върхупървичната и вторичната опаковка и проект за листовка на българскиезик. Кратката характеристика на продукта е съгласно приложение № 11.Проект за данните върху първичната и вторичната опаковка и проект залистовка са в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМ инаредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. 1.3.2. Макети на първичната и вторичната опаковка и листовките залекарствения продукт в съответствие с изискванията на глава VI на ЗЛПХМи наредбата по чл. 170 ЗЛПХМ. 1.3.3. Мостри от първична и вторична опаковка и листовка (повъзможност). 1.4. Информация за експертите Експертите по чл. 27, ал. 4 ЗЛПХМ трябва да изготвят подробни докладиот оценката на документите и данните, съдържащи се в досието заразрешаване за употреба, и в частност в модул 3 и експертнитестановища. От тях се изисква да разгледат критичните въпроси, свързанис качеството на лекарствения продукт, като изтъкнат всички данни, коитоса от значение за оценката. Тези изисквания трябва да бъдат изпълнени под формата на представени вмодул 2 на досието за разрешаване за употреба общо резюме накачеството. В модул 1 се представят декларации, подписани отекспертите, заедно с кратка информация за тяхното образование, обучениеи професионален опит. Експертите трябва да имат подходяща специална или професионалнаквалификация. Професионалната връзка между експерта и заявителя трябва да бъдеобявена. 1.5. Специфични изисквания към документацията 1.6. Оценка на риска за околната среда Там, където е приложимо, заявленията за разрешаване за употреба трябвада включват преглед на оценка на риска, в която се дава оценка относновъзможните рискове за околната среда вследствие на използването и/илиизхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящиуказания и предупреждения в информацията за продукта (краткахарактеристика на продукта, листовката и опаковките). Информацията поотношение на риска за околната среда се представя като допълнение къммодул 1. 1.7. Информация по отношение на лекарствената безопасност 1.7.1. Система за лекарствена безопасност Представя се подробно описание на системата за лекарствена безопасност,която ще бъде въведена от заявителя, съгласно чл. 27, ал. 1, т. 12ЗЛПХМ. То трябва да включва доказателство, че заявителят разполага сквалифицирано лице, отговарящо за лекарствената безопасност съгласночл. 186 ЗЛПХМ, и с необходимите средства за съобщаване на всякакванежелана лекарствена реакция, възникнала в Европейската общност или втрета страна. Този раздел се изисква при всяко ново заявление (включително заразширяване обхвата на разрешението за употреба). 1.8. Документите, посочени в раздел 6 на приложение № 1 1.9. Сертификат за Добра производствена практика или сертификат,удостоверяващ, че производството на лекарствения продукт е извършено всъответствие със стандарти, еквивалентни на стандартите на Добратапроизводствена практика, издаден от компетентен орган на държава отЕвропейското икономическо пространство или от държава, с която е в силаспоразумение за взаимно признаване на инспекциите. 1.10. Списък на държавите, в които лекарственият продукт е разрешен заупотреба В случай че лекарственият продукт не е разрешен за употреба в държаватана производство, се посочват причините за това. 1.11. Списък на всички държави, в които е подадено заявление заразрешаване за употреба 1.12. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, еупълномощен представител на лицето по чл. 26 ЗЛПХМ 1.13. Договор между притежателя на разрешението за употреба иотговорните за освобождаване на партиди/производство/внос 1.14. Легализирана декларация, подписана от квалифицираното лице, засъгласие за производство, контрол и т.н., възложено с договор отпритежателя на разрешението за употреба (със заверка на подписа иправомощията на квалифицираното лице). Модул 2: Лекарствени продукти по утвърдена рецептура Резюметата на данните в модул 3 съдържат библиографски данни илиекспертни становища за дългогодишната и безопасна употреба на продукта. Модул 3: Химико-фармацевтична документация за лекарствени продукти поутвърдена рецептура I. Общото съдържание на модул 3 е, както следва: 3.1. Съдържание на модул 3 3.2. Данни 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.1. Обща информация 3.2.S.1.1. Номенклатура 3.2.S.1.2. Структура 3.2.S.1.3. Общи свойства 3.2.S.2. Производство 3.2.S.2.1. Производител(и) 3.2.S.3. Контрол на активното вещество 3.2.S.3.1. Спецификация 3.2.S.3.2. Аналитични методики 3.2.S.3.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.S.3.4. Анализ на партиди 3.2.S.4. Система опаковка-затваряне 3.2.S.5. Стабилност 3.2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване 3.2.Р.3. Производство 3.2.Р.3.1. Производител(и) 3.2.Р.3.2. Производствена рецепта 3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти 3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес 3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества 3.2.Р.4.1. Спецификации 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт 3.2.Р.5.1. Спецификация(и) 3.2.Р.5.2. Аналитични методики 3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.4. Анализ на партиди 3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали 3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне 3.2.Р.8. Стабилност 3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение 3.2.Р.8.2. Данни за стабилност 3.2.R.3. Сертификат(и) за съответствие
II. Основни принципи и изисквания
1. Информацията се представя в две основни части: част 3.2.S - заактивните вещества, и част 3.2.Р - за крайния лекарствен продукт.Когато лекарственият продукт съдържа повече от едно активно вещество, вчаст 3.2.S се представя пълна информация за всяко активно веществопоотделно.
2. Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат за всичкивещества, препарати и лекарствени форми, които са включени в нея. Задругите вещества всяка държава членка може да изисква спазване нанационалната си фармакопея. При аналитични методики, включени в Европейската фармакопея, описаниетовъв всеки раздел може да бъде заменено с точното им посочване всъответната монография(и) или обща(и) глава(и) на фармакопеята, ако тамметодиките са описани достатъчно подробно.
3. В случай че изходен материал, суровина, активно вещество или помощновещество не са описани нито в Европейската фармакопея, нито въвфармакопея на държава членка, би могло да се приеме съответствие смонография от фармакопеята на трета държава.
4. До името на всеки раздел на част 3.2.S се посочват името наактивното вещество, за което се отнася съответният раздел, и неговиятпроизводител. До името на всеки раздел на част 3.2.Р се посочват иметона лекарствения продукт, за който се отнася разделът, и съответнаталекарствена форма. В модул 3 на досието специално внимание се отделя наследните елементи: 3.2.S. Активно вещество 3.2.S.1. Обща информация 3.2.S.1.1. Номенклатура Информацията относно номенклатурата на активното вещество включвапрепоръчаното международно непатентно име; фармакопейно име (вЕвропейската фармакопея или ако в нея няма - в друга фармакопея),химично име/имена; фирмен или лабораторен код; други непатентни имена;регистрационен номер съгласно Chemical Abstract service (CAS №). 3.2.S.1.1.1. За растителни вещества: ботаническото научно име нарастението/ята (род, вид, вариетет и автор), хемотип, общоприетото имена растителното вещество на латински и български език, използвани частиот растението на латински език. 3.2.S.1.2. Структура Представят се съответната структурна формула, включително относителна иабсолютна стереохимична формула, молекулна формула и относителнамолекулна маса. 3.2.S.1.2.1. За растителни вещества: описание на растителното вещество(макро-, микроскопии), описание на съставките с известно терапевтичнодействие или маркери. 3.2.S.1.3. Общи свойства Трябва да бъдат посочени физикохимичните и другите свойства наактивното вещество, например външен вид, цвят, физично състояние,разтворимост, pH и pKa, точки на топене и/или кипене, хигроскопичност идр. 3.2.S.2. Производство 3.2.S.2.1. Производител(и) Представят се имената, адресите и отговорностите на всеки производител. 3.2.S.2.1.1. За растителни вещества - имената, адресите иотговорностите на всеки производител, начин на производството исъбиране на растенията, включително географският източник налекарственото растение, условията за култивиране, събиране, обработка,сушене (включително производствени съоръжения, включени впроизводствения процес/събирането), опаковка и условия на съхранение. 3.2.S.3. За растителни вещества - информация за пестициди, тежкиметали, афлатоксини и микробиологично качество. 3.2.S.4. Контрол на активното вещество 3.2.S.4.1. Спецификация Представя се спецификацията на заявителя за рутинен контрол наактивното вещество. 3.2.S.4.1.1. За растителни вещества - изпитвания за пестициди, тежкиметали, афлатоксини и микробиологично качество. 3.2.S.4.2. Аналитични методики Представят се аналитичните методики на заявителя за изпитване наактивното вещество. 3.2.S.4.3. Валидиране на аналитичните методики Представя се информация за валидирането на аналитичните методики заизпитване на активното вещество. 3.2.S.4.4. Анализ на партиди Представят се резултатите от контрола, проведен върху отделни партиди,и описание на съответните партиди (дата и място на производство,големина на партидите). 3.2.S.5. Система опаковка-затваряне Представя се описание на системата от опаковката и нейното затваряне,както и техните спецификации. 3.2.S.6. Стабилност 3.2.S.6.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Трябва да се обобщят видовете проведени изпитвания, използванитепротоколи и резултатите от изпитванията. В заключението се посочватусловията за съхранение, както и срокът, след който е необходимоповторно изпитване, или срокът на годност, обосновани с резултатите отизпитванията за стабилност. 3.2.Р. Лекарствен продукт 3.2.Р.1. Описание и състав на лекарствения продукт Представя се описание на крайния лекарствен продукт и неговия състав.Информацията включва описание на лекарствената форма и състава с всичкисъставки на крайния лекарствен продукт, тяхното количество, както ифункциите на съставките: а) Активните вещества: За растително вещество/препарат - описание на растителнотовещество/препарат, включително физично състояние, съотношение нарастително вещество към растителен препарат; използвани разтворители заекстракция. б) Помощните вещества независимо от тяхното естество и използванотоколичество, включително консервантите, стабилизаторите, сгъстителите,емулгаторите, подобряващите вкуса и аромата вещества и др. Съставките на лекарствените продукти се обявяват по следния начин: а) Веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не савключени там, в националната фармакопея на някоя от държавите членки -чрез заглавието на въпросната фармакопейна монография с посочване нафармакопеята. б) Останалите вещества - чрез международното непатентно име (INN),препоръчано от Световната здравна организация, или ако няма такова -точното научно обозначение; веществата, които нямат международнонепатентно име или точно научно обозначение, се описват чрез посочванекак и от какво са произведени, допълнено, ако е необходимо, с другиважни подробности. В зависимост от лекарствената форма количеството на всяко активновещество в крайния лекарствен продукт се посочва чрез дозова единицаили за единица маса или обем. 3.2.Р.2. Фармацевтично разработване Този раздел трябва да съдържа кратка информация относно състава,лекарствената форма, производствения процес, системата от опаковката инейното затваряне, микробиологичните характеристики. 3.2.Р.2.1. За растително вещество/препарат - където е приложимо, сеобсъждат резултатите, като се сравнява фитохимичният състав напродуктите, използвани в подкрепа на библиографски данни, и наразработвания растителен лекарствен продукт. 3.2.P.3. Производство 3.2.Р.3.1. Производител(и) Посочват се името, адресът и отговорността на всеки производител,включително подизпълнителите, както и всички места на производство илиместа, на които се извършват производство и изпитвания. 3.2.Р.3.2. Производствена рецепта Представя се производствената рецепта, съдържаща списък на всичкисъставки, които се използват в производствения процес на лекарственатаформа, техните количества за партида, включително излишъците, ипрепратка към стандартите за тяхното качество. 3.2.Р.3.3. Описание на производствения процес и контрола по време напроизводството Описанието на начина на производство трябва да е представено така, чеда дава в достатъчна степен информация за естеството на операциите и давключва най-малко следното: а) Посочват се различните етапи от производството, включителноконтролът на процеса и съответните критерии за приемане, така че даможе да се направи оценка дали използваните за производството налекарствената форма процеси биха могли да доведат до неблагоприятнапромяна в съставките на продукта. б) При непрекъснат производствен процес се представя пълна информацияотносно прилаганите мерки за осигуряване на хомогенността на крайниялекарствен продукт. 3.2.Р.3.4. Контрол на критичните етапи и междинните продукти Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които сепровеждат на междинен етап от производствения процес, за да се осигурипостоянство при производството. 3.2.Р.3.5. Валидиране и/или оценка на производствения процес Представят се описание и резултати от експерименталните изследвания завалидиране на критичните етапи и критичните изпитвания в процеса напроизводство. 3.2.Р.4. Контрол на помощните вещества Представя се информация относно качеството и контрола на тезиматериали. Представя се информация, която да показва, че материалитеотговарят на подходящи стандарти с оглед на предназначението им. 3.2.Р.5. Контрол на лекарствения продукт Максималното допустимо отклонение от съдържанието на активното веществов крайния лекарствен продукт трябва да не превишава ±5 % по време напроизводството, ако няма достатъчно основание за по-голямо отклонение.За растителни продукти: допуска се максималното отклонение отсъдържанието на активното вещество да бъде ±10 % поради природния мупроизход, многокомпонентен състав и минимална концентрация навеществата, използвани за маркери. В изброените по-долу раздели сепредставя подробна информация за спецификациите (за освобождаване и засрока на годност), обосноваване на избора им, методите за анализ итяхното валидиране. 3.2.Р.5.1. Спецификация(и) Представят се спецификациите при освобождаване и за срока на годност налекарствения продукт. 3.2.Р.5.2. Аналитични методики 3.2.Р.5.3. Валидиране на аналитичните методики 3.2.Р.5.4. Анализ на партиди Представят се резултатите от анализ на партиди и описание насъответните партиди. 3.2.Р.6. Стандартни вещества или сравнителни материали Препаратите за сравнение и стандартите, които се използват за изпитванена крайния лекарствен продукт, се посочват и се описват подробно, аконе са описани в раздел 3.2.S.5. 3.2.Р.7. Система опаковка-затваряне Описва се системата от опаковка и нейното затваряне, включителноидентичността на всеки материал за изработване на първичната опаковка,и се представят спецификациите им. 3.2.Р.8. Стабилност 3.2.Р.8.1. Обобщение на изпитванията за стабилност и заключение Обобщават се видовете проведени изпитвания, използваните протоколи ирезултатите от изпитванията. Заключението трябва да съдържа предложениеза срок на годност и условия за съхранение, включително след отваряне,след разтваряне/разреждане/суспендиране (където е приложимо),обосновано с резултати от изпитванията за стабилност. 3.2.Р.8.2. Данни за стабилност В подходящ формат се представят подробните резултати от изследваниятаза стабилност, включително информация относно аналитичните методики,използвани за получаване на данните, и валидирането на тези методики.
- НАРЕДБА № 10 от 17.11.2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти и лекарствени продукти за състрадателна употреба, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на
- НАРЕДБА № 22 от 18 юли 2005 г. за условията и реда за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, предназначени за лечение на редки заболявания (Обн. ДВ. бр.62 от 29 Юли 2005г.)
- НАРЕДБА № 9 от 21.03.2005 г. за условията и реда за създаване и поддържане на публичен регистър на обектите с обществено предназначение, контролирани от регионалните здравни инспекции
- НАРЕДБА № 19 от 27.08.2008 г. за устройството и дейността на оптиките и здравните изисквания към тях
Свързани продукти
ТЪРГОВСКИЯТ РЕГИСТЪР И ПРАКТИКАТА - ЯНКО ГАНЧЕВ - СИЕЛА
ШАМПОАН С ВИТАМИН F КРЯ - КРЯ (ПА - ПА) 200 мл
ТИТАНИЯ ЕДНОКРАТНА ПЯСЪЧНА ПИЛА 1042
ОСТРОВИТ ХИАЛУРОНОВА КИСЕЛИНА таблетки 70 мг * 90
ПОДАГРО СТОП капсули * 30 БИОТИКА
ПЮРОЛИГО МАНГАН И МЕД йонизиран разтвор 500 мл
Файлове за сваляне към НОРМАТИВНИЯТ АКТ
Свързани статии
- Лечение при ларингит
- Лечение на настинка и грип при бременни
- Лечение на бактериална вагиноза
- Лечение при баланит
- Антинуклеарни антитела (АНА, ANA)
- Лекарства, увреждащи черния дроб
- Лечение при муковисцидоза (кистозна фиброза)
- Лечение при алкохолизъм (алкохолна зависимост)
- Лекарства, които могат да повишат кръвното налягане
- Лечение на хемороиди
Коментари към НАРЕДБА № 27 oт 15.06.2007 г. за изискванията към данните и документацията за разрешаване за употреба и регистрация на лекарствени продукти